北京大学/上海有机所JACS：O-糖基化诱导淀粉样蛋白-β形成易被降解的新型纤维多态

在阿尔茨海默病（AD）的进展过程中，会出现淀粉样β（Aβ）肽的大脑积累（由于生物合成和清除之间的平衡被打破）。Aβ肽具有不同的翻译后修饰（PTM），可以不同程度地调节Aβ聚集成纤维，但了解PTM在这些过程中的机制作用仍然是一个挑战。有鉴于此，北京大学的董甦伟、中国科学院有机化学研究所的刘聪等研究人员，发现O-糖基化诱导淀粉样蛋白-β形成易被降解的新型纤维多态。

本文要点

1）研究人员用化学方法合成了三种带有Tyr10 O-糖基化的Aβ（1-42）肽的均匀修饰异构体，这是一种不寻常的PTM，最初从AD患者的脑脊液样本中发现。研究人员发现，O-聚糖明显影响Aβ₄₂的聚集和降解。

2）通过结合冷冻电镜和各种生化检测，研究人员证明Galβ1-3GalNAc修饰使Aβ₄₂重新形成一种新的纤维多态结构，这种结构不太稳定，更容易受到Aβ降解酶（如胰岛素降解酶）的伤害。

本文研究工作除了显示特定的O-糖基化修饰如何在分子水平上影响Aβ₄₂的聚集，这项研究提供了强大的实验工具，可进一步调查PTM如何影响Aβ₄₂纤维聚集和AD相关的神经毒性。

参考文献：

Dangliang Liu, et al. O-Glycosylation Induces Amyloid-β To Form New Fibril Polymorphs Vulnerable for Degradation. JACS, 2021.

DOI：10.1021/jacs.1c08607

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.1c08607

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