接种者不知情，医生弄不清，你打的疫苗可能过期了！
与其他数百万美国人一样，Stanley Plotkin和他的妻子在去年10月初的北半球流感季开始时接种了流感疫苗。Plotkin是宾夕法尼亚大学的荣誉教授，他非常清楚这一针的重要性。他是世界上最著名的疫苗学家之一，曾参与研发包括风疹疫苗在内的多种疫苗。他甚至是标准医学教科书《疫苗学》的合著者。
今年1月，仅3个月后，这对夫妇又一次接种了流感疫苗。
图：流感疫苗对H3N2型流感的有效性随接种时间延长而衰退，到150天时彻底消失（根据2011-2015年的美国数据）
来源：(GRAPHIC) N. DESAI/SCIENCE; (DATA) J. FERDINANDS ET AL.,CLINICAL INFECTIOUS DISEASES, VOL. 64, 544, 2017
多数人并不会做这样的选择，在短时间内再次接种疫苗。美国免疫实践咨询委员会（ACIP）也并未这样推荐。但是越来越多的证据表明，流感疫苗带来的保护性免疫反应在几周后就会消退。这些证据促使Plotkin再次来到诊所接种疫苗。
“在我这个年纪，与感冒相比，这点时间和金钱根本微不足道。”86岁的Plotkin说，“对于我们来说，流感可不仅仅是流鼻涕那么简单。”
这种情况不仅仅发生在流感疫苗上。最近的研究表明，腮腺炎、百日咳、脑膜炎球菌病和黄热病的疫苗也比官方建议的接种方案失效得更快。在过去的几十年里，疫苗一直是一种至关重要的公共卫生工具，帮助我们抵御了疾病，然而我们却不了解它们的耐久性情况。
这可能听起来有点奇怪。但是事实上就是这样，在明确保护的持续时间之前，疫苗就已被批准并进入了市场，以至于疫苗的保护效果衰退的问题被忽视。因为广泛使用的疫苗在很大程度上已经消除了它所免疫的微生物的传播过程，使“突破性”感染变得越来越少见。
即使病毒或细菌仍然在传播，接种疫苗的人大多数时候会获得自然增强的免疫力。疫苗免疫力下降并不是一种完全有效或完全无效的情况。在衰退情况下发生的突破性感染往往会带来较低程度的疾病症状。
研究人员正在持续努力，试图弄清楚为什么有些疫苗只能保护数周，而其他疫苗则可以终生有效。
“我们根本不知道是什么诱发了持久免疫。”Plotkin说，他从1957年就开始研究疫苗，“多年来，我们制造疫苗的时候对其免疫学特性知之甚少。一切都由免疫记忆决定，而我们还没有系统地研究过它。”
斯坦福大学的免疫学家Bali Pulendran对疫苗耐久性也给出了同样的结论。“我一直在说，'我们还没搞明白，我们还没搞明白'。疫苗耐久性是疫苗学的关键问题之一。”关于疫苗耐久性的问题上，预防白喉和破伤风的两种基本疫苗似乎比预计的时间更长。
现在，一些线索正在从那些极其成功的疫苗中浮现出来。这些疫苗可以驱使免疫系统在几十年内产生有效的反应。比如预防人乳头瘤病毒（HPV）的疫苗，从大约十年前首次亮相以来，已被证明长期有效。关于耐久性的新洞见也促使研究人员更加密切地审查ACIP和类似监督机构提出的疫苗接种建议。
尽管如此，负责纽约市非营利性人类疫苗项目的免疫学家Wayne Koff表示，迄今为止对于疫苗耐久性的关注还远远不够。“如果你能搞清楚这一点，你就可以让所有的疫苗都变得更好。”Koff说到。
疫苗：模拟免疫过程，产生免疫记忆
150多年前，在斯堪的纳维亚和冰岛之间的岩石火山群岛进行的一项自然实验证明，感染可以引发终生的免疫记忆。1781年，麻疹在法罗群岛的居民之间大肆传播。
在接下来的65年里，这种疾病都没再在这个孤立的小岛上出现过，直到一位游客又将它带了回来。一项随后的研究发现，在该岛上第一次爆发期间活下来的人，没有一个再次患病。他们年迈的免疫系统记住了这种病毒。
随后，疫苗制造者们在尝试复制这种持久的免疫记忆功能。他们创造了无害的模拟病原体的病毒、细菌或它们的毒素，用来教导免疫系统识别真正的病原体并迅速构建强大的免疫反应。
免疫学家们认为，对于许多传染病，记忆B细胞是这种免疫反应的关键。当面对已知的敌人时，这些细胞会迅速扩增并产生大批的抗体，这些抗体会闩住入侵者，防止感染。疫苗还可以培养“杀手”T细胞。当抗体失效时，这些T细胞会去消灭受感染的细胞。
“当我们用疫苗来预防病原体时，抗体在保护机制中发挥着主要功效。”在美国国家灵长类动物研究中心专门从事疫苗研究的免疫学家Mark Slifka说，“对于那些更难以用疫苗预防的疾病，比如结核、疟疾和HIV，抗体能起到一定的作用，但是你更需要T细胞也加入进来。”
疫苗制造者们对触发这些反应的最佳方式争论不休。一些人坚持认为，活的病原体，像是被削弱的病原体或是经过改造去除了毒性的病原体，可以作为特洛伊木马，诱导最持久、最强大的免疫反应。
麻疹疫苗就是这种弱化的病毒，它已经保护了无数的生命免遭麻疹毒手。Pulendran则觉得这些人把这件事情想的太简单。他和其他人认为，已经死亡的病原体或是病原体的基因工程变体也可以同样有效。
在流感方面，我们既有活病毒疫苗，也有灭活病毒疫苗。但它们都没能提供足够坚固的保护。即使它们与流感病毒的流行株严格匹配，这两种类型也仅能保护约60％接种疫苗的人。并且它们触发的免疫反应会迅速衰退。
在2018年一篇有关流感疫苗耐久性的综述中，研究人员经过总结得出结论，流感疫苗的有效性可能只能保持到接种后的90天内。这篇发表于《Clinical Infectious Diseases》的文章进一步指出，20％的美国人在九月底这个特定的时间节点接种了流感疫苗——这意味着疫苗可能将在次年一、二月的流感高峰期失效。
研究报告的共同作者，正在读博士的给药学专家Kunal Rambhia说：“离你上次接种流感疫苗的时间越远，你感染流感的风险就越高。这点非常重要。”
Rambhia表示，考虑到每年有超过1亿美国人进行疫苗接种，有关部门有必要敦促人们及时接种疫苗。“他们现在做出了正确的决定。他们承认了疫苗可能在流感季节尾声时效果不佳。”
他和其他人还指出即使疫苗“失败”也会有好处。对于接种了流感疫苗但还是被感染了的人而言，他们的病情会明显减弱。这种部分保护机制在一个多世纪以前天花疫苗中首次发现。天花疫苗仅能在开始的十几年里完全预防疾病，但却能有效地保护人们免于严重疾病和死亡。
免疫衰退导致腮腺炎再爆发
在1967年腮腺炎疫苗进入市场之前，超过90％的美国儿童都得过这种病毒性疾病。腮腺炎会使唾液腺肿胀，导致脸部浮肿和发烧。到了2000年的时候，美国每年只剩下几百例病例。但是在2006年，中西部的大学校园里出现了腮腺炎。据统计到2006年底共有6500个病例。在患病人群中，大约85％的人曾接种过推荐的两剂腮腺炎疫苗。尽管疫苗已经被广泛接种，但在美国的大学校园和人员密集的宗教社区中，腮腺炎的爆发仍在继续。
一些研究人员推测，疫苗失败是因为病毒突变使其躲过了疫苗产生的免疫力。但加利福尼亚大学伯克利分校的流行病学家Joseph Lewnard和波士顿哈佛大学公共卫生学院的免疫学家Yonatan Grad最近分析了来自美国、加拿大、欧洲和亚洲的腮腺炎发病数据。
他们去年在《Science Translational Medicine》杂志上报道说，这种疾病在18至29岁之间出现了发病高峰。Lewnard和Grad认为，这样的年龄分布意味着是疫苗本身失去了效力，因为基因突变的新腮腺炎菌株应该也会同样感染其他年龄组。在世界各地研究者们进行的十几项研究中，研究人员也发现了类似的疫苗免疫衰退的迹象。
Lewnard和Grad的模型显示，在18岁左右接种第三剂腮腺炎疫苗，然后每10年加强一次注射可以大大降低爆发的可能性。研究人员指出，自1991年以来，美国军方已经为其所有的新兵提供了腮腺炎疫苗加强免疫。此后军队中再没有爆发过腮腺炎。
不同的疫苗会引起不同的免疫耐久性
疫苗诱导的免疫力会随着时间的推移而衰退，并且每种疾病的情况都不尽相同。基于爆发病例和疫苗衰退情况，数学模型可以预测接种了完整疫苗方案的人获得的免疫持续时间。
图：针对不同疫苗的疫苗表现出不同的耐久性，从上往下依次是破伤风、白喉、百日咳、风疹、麻疹、天花、腮腺炎、HPV
来源：(GRAPHIC) N. DESAI/SCIENCE; (DATA) JOSEPH LEWNARD/UC BERKELEY; HIROSHI NISHIURA/HOKKAIDO UNIVERSITY; T. F. SCHWARZ ET AL.,CANCER MED, 11, 2723, 2017; N. KLEIN ET AL., VACCINE, 35, 3395 2017
2016年8月在阿肯色州爆发的腮腺炎告诉我们，把免疫减弱从其他影响疫苗效果的因素中分离出来并不那么容易。这次事件中超过一半的病例是学龄儿童，并且据《The Lancet Infectious Diseases》报道，其中92％的儿童都已按标准接种了疫苗。“最开始我们觉得这些数据肯定错了，因为它们与我们的模型不符。”Grad说。
疫情一直持续到了2017年9月，主要集中在马绍尔群岛的人群中，造成近3000人患病。这些人住在阿肯色州农村的一个大型社区里，去同一所的教堂，住着同样拥挤的房子。在人群密集的社区中，高浓度的腮腺炎病毒使得人们的免疫系统不堪重负。“疫苗为你提供的保护不是0或1。”Grad说，“你与传染源的接触越多，你就越有可能被感染。”
2018年，ACIP开始推荐那些身处于“疾病爆发高危地区”的人们接种第三次腮腺炎疫苗。
疫苗接种方案值得慎重考虑
随着对疫苗免疫衰退速度的认知加深，近年来人们开始对一些公共卫生决策产生担忧。2016年，瑞士日内瓦的世界卫生组织（WHO）调整了其关于黄热病疫苗的强制规定。
黄热病疫苗是一种减毒形式的疫苗，从20世纪40年代开始广泛使用，已经帮助了数百万免于感染和死亡。三年前，黄热病相关的专家委员会在一份报告中称，在全球超过5.4亿接种了黄热病疫苗的人群中，仅发现了12例黄热病。因此，世卫组织将黄热病疫苗的接种方案，从每10年进行一次加强免疫改为单次终生免疫。
Slifka认为这是一个错误。除了科研身份之外，他还是Najít Technologies的总裁，一家生产新型黄热病疫苗的公司。在2016年12月的《Expert Review of Vaccines》中，他和他在Najít的同事Ian Amanna指出，在专家委员会眼中近乎完美的保护背后，还藏有另一个关键问题，即许多接种疫苗的人从未接触过黄热病。他们在文章中提到了一项巴西的研究。
该研究报告了仅在巴西，接种疫苗不超过35年的人中就有459例患病。而这些患者中的52%，距上次接种疫苗已经过去了10年以上。“只有80%的人能在一次黄热病疫苗注射后获得永久免疫。”Slifka说。
有关黄热病抗体的数据支持该论点。Slifka和Amanna指出，在疾病控制和预防中心（CDC）的一份综述中，研究人员们分析了可以“中和”病毒的黄热病抗体的血液水平。这一指标对疫苗有效性至关重要。
该综述共包括了九项相关研究。其中四项研究是在黄热病病毒传播地区的人群中进行，随后发现97.6％的人在接种疫苗的10年后仍可以检测到足够浓度的黄热病病毒抗体。但在其他五项研究中，对于黄热病很少或没有黄热病的地区，只有83.7％接种了疫苗的人有这种免疫水平。
Slifka认为，这一发现表明，如果不定期接触病原体，人们就会逐渐失去疫苗提供的保护。“我们需要至少一次加强免疫。”他说。
Plotkin说，他也认为世卫组织应该重新考虑其减少加强免疫的建议。
世卫组织负责评估疫苗的专家委员会发言人则表示，他们会继续研究有关黄热病病例的新数据，并密切监测接受单剂接种人群的免疫持续时间。“目前为止的证据并不足以支持加强免疫的必要性。”发言人说。他同时指出世界卫生组织曾提醒过不要过度解读抗体数据。
卷土重来的百日咳
1991年，一些疫苗学家也曾质疑过改用更安全百日咳疫苗的决定。在此前的几十年间，美国和其他国家用灭活的“百日咳博德特氏菌”制成的疫苗取得了巨大成功。
但这种“全细胞”疫苗成为了大约40年前一项抗病毒运动的核心内容。因为有一个种说法称，在极少数情况下这种灭活疫苗会造成严重的神经损伤，尽管这种说法仍有一定的争议。所以后来，人们用灭活的百日咳毒素取代了它。
新型的百日咳疫苗与破伤风和白喉疫苗一起做成了一种三联疫苗。ACIP要求在婴儿期和12岁之间使用六剂三联疫苗。然后建议成人每10年进行一次破伤风和白喉的加强免疫。尽管疫苗接种被严格执行，但在2010-11和2014-15期间，加州还是发生了两次大规模百日咳爆发，造成约20000人患病。
为了确定是否是免疫衰退在其中作祟，北加州的凯撒医疗从2006年到2015年对超过4000名儿童进行了检查。该小组通过分析指出，接种了第五次疫苗（一般是4-6岁的儿童）儿童的免疫强度每年约衰退27%。“我们在与百日咳的斗争中会变得越来越弱势，直到一种能提供更持久保护的疫苗出现，”这是研究人员们在他们发表于《Vaccine》的论文中得出的结论。
Slifka说用无细胞疫苗取代细胞疫苗并没有必要，甚至是个错误。“无细胞疫苗刚接种时能提供80％到90％的保护，但在接下来的几年里会急速衰退。”他说，“这导致许多儿童在11岁或12岁的第五剂和第六剂疫苗之间十分容易感染。”（百日咳在青少年和成人中只会引起轻微的症状，但在年幼的儿童中却可能致命。）
讽刺的是，三联疫苗的另外两个疫苗却有令人惊讶的持久力。Slifka工作的灵长类动物中心从实验动物身上抽血，以监测猴子和其他非人类灵长类动物的潜在感染情况。Slifka、Amanna和他们的同事收集了26年间血液样本，并评估了疫苗接种后破伤风和白喉细菌的抗体衰退的速度。
他们在2018年的《PLOS Biology》上报道说，人们在接种的40年后才会开始失去对这两种病原体的保护性免疫。“我们的免疫力水平比我们以前以为的要高得多。”Slifka说。
Slifka指出，世界卫生组织已经不再建议那些在童年接受过完整疫苗接种的成年人继续进行破伤风和白喉的加强免疫。他认为ACIP也应该考虑撤销其对加强免疫的建议。他估计削减这些接种每年将为美国节省大约10亿美元。
HPV疫苗带来耐用性研究新线索
三重疫苗中的一种疫苗迅速衰退而其他疫苗几乎终生工作这一现象，只是让疫苗耐用性变得更加神秘，却不能成为研究疫苗耐用性的线索。而另一种针对HPV的特殊疫苗却提供了新的线索。
由于担心减毒或灭活的HPV疫苗可能仍然含有致癌的病毒成分，研究人员们通过遗传工程改造了另一种病毒来制造无毒的HPV病毒表面蛋白。该蛋白会自组装成所谓的病毒样颗粒（VLP）。
试验表明，几乎所有接种过这种不具感染性的VLP的人都会产生高水平的HPV中和抗体。这些水平在2年后缓慢下降，但至少可以保持十年的免疫效果。
这种疫苗的开发者，肿瘤学家John Schiller说：“在我们用疫苗进行临床试验之前，我们真的不知道我们会得到如此高效和持久的抗体反应。”
VLP改变了人们对疫苗持久性的认知。在VLP之前，人们一直认为耐久性主要来自于记忆B细胞在感染发生时的复苏和增殖。Schiller指出，HPV疫苗接种者的中和抗体血液水平常年保持不变。“如果是我们此前以为的模式，你应该能看到抗体水平上下波动。”他说。
Schiller和其他人认为，VLPs引发了另一种B细胞的产生，人们称之为长寿浆细胞（LLPCs）。它们存在于骨髓中并不断产生对抗不同外来抗原的特异性抗体。“病毒样颗粒显然是引发LLPC的最佳方式，”席勒说。
随着HPV疫苗的成功，VLP已成为一种时兴的疫苗策略。中国市场上的戊肝疫苗用的就是VLP。流感，诺如病毒，基孔肯雅热，脑炎，疟疾和登革热的VLP疫苗也都在开发中。
然而，没有人确切地知道VLP是如何刺激免疫系统制造LLPC的。Schiller指出了瑞士苏黎世大学的诺奖得主Rolf Zinkernagel及其当时的研究生马丁·巴赫曼的工作。
他们在25年前报道，病毒表面密集，高度重复的蛋白质会引发最强的抗体反应。VLP就是这样一种结构。理论上，这让病毒抗原可以与B细胞表面上的大量受体“交联”。这会进一步在免疫细胞中触发一系列信号，从而产生强大，持久的抗体。但具体的机理又是怎样呢？“这问题价值千金。”Slifka说。
他说，这些未知事物让他感到沮丧。他还对实验室的疫苗研究与流行病调查数据之间的脱节感到难过。“我们该如何解决这个问题？”他问，“我们需要让流行病学家和免疫学家沟通交流双方的发现。大家都可以从中学到很多东西。”
2019年北美的流感季节即将结束。疾病预防控制中心估计，该病毒使近4000万人患病，50万人住院，并导致多达50,000人死亡。而在今年1月又一次接种了疫苗的Stanley Plotkin和他的妻子都没有得病。或许，我们应该对疫苗的耐久性问题重视起来，没有一劳永逸的保护方案。
原文链接：
https://www.sciencemag.org/news/2019/04/how-long-do-vaccines-last-surprising-answers-may-help-protect-people-longer
封面图片来源：
https://pixabay.com/photos/extraction-blood-needle-hospital-1228624/
文 | 郝翰
微信 | hhaaa_bio
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