卡瑞利珠单抗即将上市，国内PD-1市场竞争即将进入第二阶段
卡瑞利珠单抗是恒瑞医药自主研发的PD-1抗体药物，2019年4月获CDE承办受理。2019年5月5日下午有媒体报道，恒瑞医药PD-1单抗（卡瑞利珠单抗，商品名：艾立妥）已在当天获批上市。本次获批的适应症为既往接受过至少二线系统治疗的复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者的治疗。
这一适应症与此前获批的信迪利单抗完全一致。在卡瑞利珠单抗过审之后，国内在审的PD-1单抗药物就只剩下百济神州一家。这也意味着国内PD-1单抗药物的市场竞争即将进入第二阶段的适应症比拼。
副作用萦绕，恒瑞医药已在着手解决
此次卡瑞利珠单抗获批的霍奇金淋巴瘤适应症主要基于2017年6月开展的相关临床试验（登记号CTR20170500）。该项临床试验计划入组60人，实际入组75人。
根据该项试验在2018年9月的CSCO学术年会上公布的临床实验结果，截至2018年3月18日，共有合格病例66个，其中有20例完全缓解，36例部分缓解，完全缓解率（CR）30.3%，总体缓解率（ORR）84.8%。
目前卡瑞利珠单抗最受人关注的就是不良反应问题。根据此前的披露，使用卡瑞利珠单抗的患者有60-70%发生了毛细血管增生症（CCEP）。2017年一篇发表于《临床肿瘤学杂志》的文章对接受卡瑞利珠单抗治疗的患者进行了数据统计和分析。结果发现，在所有可评价疗效的45例患者中,35例发生CCEP，发生CCEP的患者显著高于未发生者。
2019年1月发表于《mAbs》上的一篇文章中详细阐述了产生这一不良反应的可能原因。研究者们从人类受体蛋白质组中筛选出了卡瑞利珠单抗的低亲和力结合受体，并在其中发现了血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）。这意味着卡瑞利珠单抗是VEGFR2的有效激动剂，并可能因此引起血管内皮细胞活化并驱动血管瘤发展，进而导致毛细血管增生症的发生。
虽然卡瑞利珠单抗的使用会在多数患者身上引起CCEP，但是对于患者的生活质量并没有太大影响。并且CCEP的主要的发生区域在体表皮肤上，没有发现发生在内脏粘膜的病例。发生CCEP的患者预计在3-6个月的时间中，增生会逐渐变小、变浅，直至消失。
卡瑞利珠单抗正在进行的临床试验
目前卡瑞利珠单抗主要的临床研究集中在与化疗或其他药物的联合治疗上。在药品临床试验与登记平台上可以查询到的有关卡瑞利珠单抗的临床试验共33项，包括有20项联合治疗临床试验和13项单药治疗临床试验。其中有10项临床试验已经进入Ⅲ期临床阶段，适应症覆盖非小细胞肺癌、肝细胞癌、食管癌等多种高发肿瘤类型。
在联合治疗中，有8项与阿帕替尼的联合治疗临床试验正在进行。阿帕替尼是一种小分子抗血管生成药物，具有高度选择性结合VEGFR2的特点。
恒瑞医药可能是希望通过阿帕替尼来阻止卡瑞利珠单抗与VEGFR2的结合，从而防止CCEP的发生。这可能也将成为卡瑞利珠单抗未来的主要发展方向。
PD-1单抗竞争白热化，即将进入适应症的“军备竞赛”
目前已过审的五款PD-1单抗药物
目前过审的五款PD-1单抗只覆盖了三种适应症。本次恒瑞医药的卡瑞利珠单抗获批的适应症是霍奇金淋巴瘤，与信达生物的信迪利单抗（达伯舒）适应症相同。同一适应症的同类药物势必会引起市场竞争。
目前唯一获批用于非小细胞肺癌的纳武利尤单抗（欧狄沃）在国内PD-1市场的竞争中占据上风，而刚刚加入战局的卡瑞利珠单抗则可能由于副作用和适应症重叠在此番竞争中暂时落后。但恒瑞医药加入后的PD-1单抗战局究竟将向哪个方向发展，还是要等待市场做出决定。
药品临床试验登记与信息公示平台上显示的PD-1单抗临床试验情况
在卡瑞利珠单抗过审之后，目前已受理但仍未过审的PD-1单抗就只剩下百济神州的替雷利珠单抗。其它还未申报的PD-1单抗研发进度与第一批的六种药物已经拉开了较大的差距，进展最快的复宏汉霖和康方天成才刚刚开始Ⅲ期临床试验。因此在卡瑞利珠单抗获批之后，短期之内可能获批的PD-1单抗还有一种。这也意味着PD-1单抗市场的首轮竞争接近尾声。
而对于目前仍在临床阶段的PD-1单抗药物来说，留给他们的市场份额已经不多了。国内的市场已经基本被目前已获批的药物瓜分完毕。如果其他PD-1药物仍想继续冲击市场的话，只能依靠不同适应症和价格与已上市的药物进行错位竞争。
在首轮竞争之后，已经获批的PD-1单抗将继续寻求更多的适应症扩充，这也将会是下一阶段PD-1单抗市场竞争的核心。虽然卡瑞利珠单抗如今已经失去了先发优势，但是恒瑞医药为卡瑞利珠单抗准备了后续的33项临床试验，远超其他PD-1单抗的临床试验数量。
其他五款第一批药物正在进行的临床试验也在11-21项。其中欧狄沃的Ⅲ期临床试验最多，达14项。
可瑞达虽然在进行的临床试验最少，但是在药审中心的公开信息中可查到目前可瑞达有20项相关内容正在审批，估计是可瑞达申报的在国外已获批的适应症。因此目前来看，第一批上市的PD-1单抗都已经做好了第二阶段竞争的准备，并且这场没有硝烟的战争可能已经打响。
*封面图片来源：https://pixabay.com
文 | 郝翰、曹弦
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