在创新药领域，当小分子抑制剂正如火如荼展开研发之时，另一种新型疗法已经成为一匹黑马获得了众多药企的关注与布局，那就是蛋白质降解剂。
目前，在蛋白质降解剂领域，国内生物医药企业百济神州、开拓药业、海思科等临床进展居前，国际大型药企如辉瑞、阿斯利康、默沙东等已抢先进行全球布局，而在海外新兴药企中，Arvinas、C4 Therapeutics、Nurix Therapeutics、Kymera Therapeutics等生物技术公司正在围绕蛋白质降解剂展开激烈竞争，其中，C4 Therapeutics以丰富的新药管线赢得了诸多关注。
蛋白质降解剂主要利用了被称为泛素化的自然细胞过程。泛素，是一种几乎在所有真核生物中都存在的生物学标签，它们的主要作用是降解蛋白质的靶向物。而泛素化，是指蛋白质被泛素标记的生化过程，泛素可以在一系列酶的催化作用下共价结合靶蛋白，从而通过破坏靶向的致病蛋白或者控制致病蛋白数量以进行疾病治疗。泛素化参与调节许多基本的细胞生理过程，包括细胞增殖、凋亡、自噬、DNA修复以及免疫应答等，在维持蛋白质平衡方面具有重要作用，主要用于快速去除错误折叠的蛋白质。
▲ 蛋白质降解剂原理（来源：C4 Therapeutics）
据C4 Therapeutics给出的数据，目前，只有不到15%的蛋白质被认为能够与传统小分子抑制剂结合成药，而靶向蛋白质降解技术则能够从根本上突破这一局限，有能力推动大量的“不可成药”或“难成药”靶点实现成药可能。
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成立初期便大获青睐的C4 Therapeutics
C4 Therapeutics成立于2015年，总部位于美国马萨诸塞州剑桥市，公司聚焦蛋白质降解剂研发领域，专注于利用人体对蛋白质水平的自然调节过程来开发新的治疗候选药物，用于治疗癌症、神经退行性疾病以及其他疾病。目前，其药物研发平台TORPEDO ®已展现出强大的生产力，在此平台下诞生的多款癌症相关蛋白降解剂药物已推进至临床试验阶段。
回顾C4 Therapeutics的发展历程，从成立到上市共经历了三轮融资，2016年1月7日完成的A轮融资可谓是其高光时刻，当日，C4T不仅完成了7300万美元的A轮融资，还获得了国际制药巨头罗氏7.5亿美元的合作订单，由此可见，彼时的PROTAC靶向蛋白质降解技术已被寄予厚望，而C4T也如含着“金汤匙”般成为了医药领域关注的焦点。
起初，C4 Therapeutics由来自哈佛大学和丹娜-法伯癌症研究所的科学家共建，其联合创始人之一Jay Bradner曾于2015年在Science杂志发布对PROTAC分子的新研究。在这项研究中，他与团队以BRD4蛋白质为例，共同设计了一种化学策略，通过配体结合来降解对应的靶蛋白，并在试验中延缓了小鼠白血病的进展，这一研究为C4T的创立奠定了一定的理论基础。不过，Jay Bradner在次年离开C4T加入了诺华，另一位联合创始人Marc Cohen接手成为公司的临时CEO与董事长。
在2020年10月1日上市之后，C4T迎来了新任CEO Andrew Hirsch，他曾经在肿瘤代谢领域的上市企业Agios Pharmaceuticals担任首席财务官与企业发展主管。Andrew Hirsch在生物技术领域拥有 20 多年的战略和运营经验，再加上对上市公司的管理经验，为C4T的发展带来了新的运营思路。
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开发独有智能平台进行药物设计，以开源计划赋能PROTAC领域革新
利用泛素化机制，C4 Therapeutics搭建了其核心技术平台TORPEDO ®，通过一种全新定量方法来发现可以靶向致病蛋白的降解分子。TORPEDO ®的全称为“Target ORiented ProtEin Degrader Optimizer”，平台以E3泛素连接酶Cereblon为核心展开研究，从设计、分析、预测三方面入手，进行高效精确的降解剂药物开发，并对有效的候选药物进行筛选。在这一平台的加持下，C4T已经合成了多款小分子新药，在加强和优化蛋白质降解剂的针对性和有效性方面卓有成效，也让TORPEDO ®展现了诸多优势：通过TORPEDO ®，C4T主要开发了两种蛋白质降解剂：MonoDAC和BiDAC，希望通过量身定制的方法靶向降解不同的靶蛋白。其中，MonoDAC是单功能降解激活化合物，它通过与E3泛素连接酶结合并在其上产生“胶水”来增强E3与靶蛋白的结合效力，这类化合物能够降解不可接近的靶蛋白，又被称为分子胶降解剂；而BiDAC是双功能降解激活化合物，其设计使降解分子的一端与致病靶蛋白结合，另一端与E3连接酶结合，BiDAC也被称为“异双功能降解剂”，也就是PROTAC。与MonoDAC相比，BiDAC由于有3部分组成，因此分子量较大，这两种降解剂各具优势，在应用场景上能够做到强力互补。▲ MonoDAC（左）和BiDAC（右）结合原理（图源：C4 Therapeutics）目前，C4T已建立起MonoDAC ™库与BiDAC ™库，不仅关注其他现有疗法无法充分解决的疗效问题，更希望能够为不可成药或者难以成药靶点的药物设计奠定基础。除了开创TORPEDO ®，C4 Therapeutics还创立了aTAG开源计划供众多研究人员使用，鼓励他们进行蛋白质降解剂领域的技术创新。aTAG全称为Achille’s TAG，是一种能够预测目标蛋白降解结果的系统工具，能够在体外和体内环境中剖析降解剂对目标蛋白质产生的生物学机制以及表型结果。▲ aTAG系统工作原理（图源：C4 Therapeutics）aTAG系统主要分为两部分，一部分是很容易与目标蛋白结合的小蛋白质结构域，以MTH1蛋白质为基础，呈现出结构紧凑、易于配体等优势；另一部分是三种经过精密筛选的BiDAC降解剂，具有出色的靶标结合能力和有效的药代动力学特性，能够选择性地靶向基于MTH1蛋白的降解标签。基于这一系统，研究人员能够使用自己感兴趣的蛋白质与aTAG融合，并用相应的降解剂对其进行降解，从而分析相关蛋白质在被降解后对其细胞机体的影响。aTAG能够以一种快速、可调节、可逆的方式验证和预测特定蛋白质在多种疾病状态和生理系统中的作用机制，同时，还能够与其他基于化学原理的工具结合使用，从而研究多种人们感兴趣的蛋白质的复杂作用机制。此前，C4T通过控制CAR-T细胞蛋白质活性的试验验证了aTAG系统的有效性，同时在2019年迎来了与 Bio-Techne Corporation的合作。根据协议，Bio-Techne Corporation将获得aTAG系统的独家许可，该许可首次将aTAG技术商业化，旨在为科研界提供专业服务。03
4条研发管线并驾齐驱，与罗氏、Biogen的合作指日可待
基于TORPEDO ®平台的药物设计，C4 Therapeutics已经有多款蛋白质降解剂诞生，主要聚焦癌症领域：CFT7455是一款口服生物可利用的MonoDAC降解剂，旨在以更高的亲和力与E3泛素连接酶Cereblon结合来靶向降解蛋白质IKZF1/3，用于治疗多发性骨髓瘤（MM）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）。在临床前研究中，CFT7455已经显示出对Cereblon的高结合亲和力和靶标选择性，可快速、深度降解IKZF1/3蛋白。C4T已经于2020年12月提交了关于CFT7455的IND申请，且在2021年1月获得了美国FDA的批准。而基于临床前研究的积极数据，2021年6月，C4T启动了针对CFT7455的1/2期临床试验，此药也在2021年8月获得了美国FDA治疗多发性骨髓瘤的孤儿药认定。除了目前最核心产品CFT7455外，C4T还有其他3款蛋白质降解剂准备进入临床试验阶段：CFT8634是一款口服生物可利用的BiDAC降解剂，靶向BRD9蛋白，用于治疗滑膜肉瘤和SMARCB1缺失的实体瘤。该药已经在2021年12月获得美国FDA关于IND申请的批准，并在2022年1月启动1期临床试验。CFT1946是一款靶向BRAF V600X突变的蛋白质降解剂，主要用于治疗V600X突变的实体瘤，目前，C4T已经准备向FDA提交IND申请，并于2022年2月开始对 BRAF V600X驱动的癌症（包括黑色素瘤、结直肠癌和非小细胞肺癌）进行 1 期临床试验。CFT8919是一款针对EGFR L858R蛋白的降解剂，主要用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC），C4T计划在2022年底完成针对该药的IND申请工作。除了在研产品外，C4 Therapeutics也与多家药企展开研发合作。其中：- 罗氏是C4T在成立初期就给予了诸多支持的合作伙伴，曾与C4T展开超9亿美元合作，重点关注基于C4T靶向蛋白质降解技术而开发的多种癌症新疗法；
- 除癌症外，C4T也进行了神经科学药物的研发布局，在2019年，与渤健（Biogen）达成战略合作，以C4T的蛋白降解剂设计平台为基础，开发包括阿尔兹海默症、帕金森综合征以及其他破坏性神经系统疾病在内的新型潜在疗法；
- 此外，C4T也与谷歌母公司Alphabet旗下的生物制药公司Calico达成合作，共同研发针对衰老、癌症方向的蛋白质降解剂新药。
目前，C4 Therapeutics已经宣布了其最新战略布局以及将要在2022年年内达成的关键里程碑。除了大力推进其蛋白质降解剂产品进入临床试验外，还将继续优化核心技术平台TORPEDO ®，以推动具有针对性的蛋白质降解技术的革新。目前，国内外尚无蛋白质降解剂产品上市，让我们期待C4 Therapeutics新药的最新临床进展，也期待蛋白质降解剂领域更多创新药企的涌现。想要联系动脉新医药报道的企业，请点击文末左下方“阅读原文”填写表单，我们的工作人员将尽快为您服务。