肝癌是全球范围内常见的消化系统恶性肿瘤，根据世界卫生组织国际癌症研究所（IARC）公布的“全球肿瘤流行病统计数据（GLOBOCAN）2020”显示，2020年全球被新确诊为肝癌的人数超过90万，因肝癌死亡的人数超过83万，死亡人数接近新发病人数。
这其中，有近一半发生在中国。据WHO估计，2015年至2030年间，将有1000万中国人可能死于肝癌。仅在2021年，我们所熟知的演员吴孟达、音乐人赵英俊均因肝癌去世。在此前，“人们的好书记”焦裕禄，作家路遥、魏巍，演员傅彪、师胜杰，歌手臧天朔等，都被肝癌夺取了生命。在中国，肝癌已成为严重威胁各阶层人们健康的恶性疾病。因此，肝癌也被称为令人闻之色变的“中国癌”。
这种疾病极难早期筛查诊断，往往发现就已是晚期，现有药物对其有效率低且副作用大，难以对其形成有效控制。如唯一一款一线肝癌靶向药索拉菲尼，对肝癌总体有效率仅有5%左右，且有效人群寿命延长仅约三个月，在专利过期多年的情况下，在中国每年的市场仍有近7亿元。
在电影《我不是药神》中，许多病患和家属费尽周折购买印度抗癌药“格列卫”。在现实中，不少肝癌患者及其家属则费尽周折购买肝癌靶向药“索拉菲尼”。去年，因新冠疫情导致中印交通不畅，这款有效性低、副作用大的药物的价格却在中国暴涨。由此可见，针对肝癌的有效性、安全性高的药物研发与生产，是患者迫切的需求。
哈佛医学院刘淼博士团队在研的独特靶向降解剂技术，不同于现有其它靶向药的抑制剂技术。在针对肝癌靶点的药物研发中，基于此技术开发的新型肝癌靶向小分子降解剂药物LB6，具有分子量小、有效性与安全性高等优势。LB6有望极大改善中国肝癌人群有效药物匮乏这一现况。
动脉新医药：生物医药目前大部分都是基于抑制剂技术进行创新和研发，降解剂技术作为一个新兴技术，您是如何关注到该技术，并将此作为深耕的领域？刘淼博士：我在日本东京大学攻读医学博士期间，主要针对前列腺癌和膀胱癌的精准治疗进行新型靶向药物的研发。在博士毕业以后，我了解到哈佛医学院肿瘤学Daniel Tenen教授是美国实体瘤研究方面的翘楚，并且对其团队的肿瘤靶向降解剂技术很感兴趣，于是申请了加入他的团队。也许因为我跟Daniel教授经历相似，我们此前都是临床医生，并且将自己的兴趣爱好发展为了未来的职业。在我跟Daniel教授沟通过几次后，我顺利加入了哈佛医学院Daniel教授的项目团队，并逐渐由一名普通科研人员成长为高级研究员。加入团队后，我们团队合作参与了一些研发肿瘤药物的科研项目，尤其是针对实体瘤的新型蛋白靶向降解剂药物的研发。目前，国际上流行的主要降解剂药物研发技术为PROTAC（Proteolysis-Targeting Chimera，蛋白降解靶向嵌合体）技术，所合成的三联体药物分子量较大，在临床转化中会有一些技术难点，但我们团队针对肝癌在研的药物为新型的小分子降解剂LB6，分子量低于500，有效性和安全性也均良好，该项目正在积极进行临床转化的过程中。刘淼博士：除了我以外，团队的核心成员还包括药物化学博士Radhakrishnan Sridhar以及北大化学博士王兆林。▲ 从左至右依次为：刘淼博士、Radhakrishnan Sridhar博士、王兆林博士Sridhar博士曾是新加坡国立大学肿瘤研究所的高级研究员，Daniel教授是新加坡国立大学肿瘤研究所的所长。所以，我跟Sridhar博士算是师出同门。在加入团队之前，Sridhar博士曾有多年PROTAC降解剂领域的工业界经验，参与合成过上百种药物。2016年，我开始与Sridhar博士合作开发针对肝癌的小分子降解剂药物，他也是LB6的主要发明人之一。在团队研发的项目进行临床转化过程中，还需要符合GMP和GLP标准。这方面主要由王兆林博士负责。王兆林博士曾在Biogen等大型企业担任重要职位，参与过多个小分子药物、多肽药物从临床前到临床的转化项目，拥有25年美国医药工业界GMP、GLP经验。02
降解剂微型化是重要发展趋势，
新一代降解剂技术突破成药痛点
动脉新医药：为何团队会选择不可靶向性的靶点进行药物研发？刘淼博士：以前由于技术限制，我们往往采用放疗、化疗等形式治疗肿瘤。虽然这些治疗方式对肿瘤有一定杀伤作用，但其无差别的杀伤也会对患者健康的组织造成损害。许多患者由于无法耐受副作用选择停药，导致病情严重复发。于是后来诞生了靶向药物，它可针对肿瘤的特异性靶点进行精准的抑制，从而治疗疾病。但是目前只有约10%的靶点被成功开发出靶向药物用于治疗。另有约10%的靶点正在研发中，被开发出靶向药物。而剩下的约80%的靶点在现有抑制剂药物研发技术看来则是不可靶向性靶点，无法被开发为靶向抑制剂药物。仅针对20%可靶向性的靶点，每年产生的抑制剂靶向药物的市场就达2000亿美金，如果能够将剩下80%的不可靶向性靶点用于研发药物，市场不可估量。要想针对不可靶向性靶点进行药物开发，要了解抑制剂药物研发的硬性要求以及待解决的痛点。首先，抑制剂药物需要对靶点有较强的结合力，并能发挥生物活性作用。此外，因为肿瘤有一套自己的机制，通过抑制原本肿瘤的机制进行治疗，很容易产生耐药。另一方面，抑制剂靶向药物虽然可以靶向治疗，但仍有一部分药物有较强的毒副作用。要如何突破靶向抑制剂药物存在的痛点，并针对不可靶向性靶点进行药物研发？开发降解剂药物或许是一个可行之路。以开发肝癌靶向降解剂药物为例来进行解说。SALL这个靶点跟肝癌的关系早已被科研界证明，但由于SALL的蛋白结构非常复杂，所以一般小分子难以跟它产生较强结合力，从而靶向它。即使结合上去，也难以保证是否具有生物活性。但如果用降解剂技术进行靶向，对靶点进行“降解”而不是“抑制”，就不需要药物发挥生物活性功能，而且只需与靶点有中等以上的结合力就可开发相应的降解药物。因为很多降解剂技术是通过激活细胞内泛素化系统，从而被细胞内的蛋白酶降解而发挥治疗作用，以此技术研发药物还具有副作用小、有效率高、不易产生耐药性等优点。动脉新医药：相较于近年来火热的降解剂技术PROTAC技术，团队所研发的新一代降解剂技术有哪些突破？刘淼博士：现有PROTAC药物结构类似于一个哑铃，是三个小分子的“三联体结构”，其中一端是链接靶点的配体小分子，另一端是链接E3泛素系统的配体，中间被linker连接。E3泛素酶系统是细胞内一个清除“垃圾”的系统，它具有自己的底物，不同的E3泛素酶可泛素化不同的蛋白。也正是如此，这一三联体结构可以通过搭配不同的E3泛素酶，从而定向降解某一靶点。不过，PROTAC的设计还存在一些待改进的地方。其一，PROTAC虽然由三个小分子组成，但是它总体的分子量较大（一般大于1000），以此设计的药物的细胞膜通透性较差；其二，这一中间由linker连接的三联体，在结构方面不能保证其稳定性，有可能会出现脱靶、有效性降低等情况。所以，这种分子结构有点“不伦不类”，如果你将PROTAC归为大分子，但其实它是三个小分子化合物组成的，但是它的分子量却很大，也不能将其归为小分子，用何种标准去检测它，这在临床转化中是一个比较难的问题。目前，以PROTAC技术研发药物发表的论文如雪花般多。它对于不可成药靶点的突破的确是一个较好的研究热点，但是它在成药性方面的壁垒还有待突破，我们团队也基于这些壁垒在逐步努力。有的团队为了降低降解剂的分子量，使用一种小分子的分子胶的开发思路，也可以起到改变泛素化效率、降解靶点的作用。但是分子胶技术不能做到“指哪打哪”，每种分子胶只能促进相应的E3泛素化通路来实现降解自己专有的底物。 经过无数的摸索和积累，我们团队研发的降解剂药物的分子量可被压缩成300-500，将三联体变成了一个具有链接“靶点+E3泛素”双功能的普通单体小分子结构。这个单体小分子结构既可以降解目标蛋白，又具备分子胶的小分子量的特性，突破了原本三联体结构在结构稳定性、有效性、细胞膜穿透性等方面的痛点。此外，这一小分子是由人工合成而并非化合物筛选而开发的新结构，不会出现专利重叠等问题。我们意识到，PROTAC/降解剂的微型化，是未来降解剂技术研发的重要方向。03
基于多种新型降解剂技术平台，
同时建立针对肝癌、肺癌、宫颈癌、胰腺癌等多种疾病的项目管线
动脉新医药：目前团队已经建立了多种新型蛋白降解剂技术平台。基于平台，您们为何会先选择建立针对肝癌领域的项目管线？刘淼博士：作为临床出身的科研工作者，我曾数次直面过临床上有重大需求却又尚无治疗方案的疾病。我们常常会收到来自全球各地的患者或患者家属的来信，看到许多患者缺乏有效治疗手段，却还在苦苦寻求最后一丝稻草。很多时候，当我收到来信再进行联系回复时，往往已经联系不上了。我们眼睁睁看着患者的症状和我们的研究是对症的，可由于研发的进度却无法及时惠及患者。这也是我们决心尽快将成果转化到临床的重要原因。在这其中，我收到了许多来自中国的肝癌患者及其家属的来信。肝癌其实在国外算是一种“罕见”的肿瘤，但是在国内因为肝癌患者较多却被称为“中国癌”。尽管患者人数巨大，但目前仅有一款针对肝癌的一线靶向药物索拉菲尼。但索拉菲尼的有效率不到5%，且那5%的“幸运患者”也仅能多生存约三个月。即使是这样，索拉菲尼的市场仍然巨大。即使现在出现了仑伐替尼+PD-1抑制剂联合用药等治疗方法，但其有效性仍不能令人满意，随之带来的医疗费用却十分昂贵。针对手术不敏感性的晚期肝癌患者，严重缺乏有效率高和安全性高的药物。面对这一现状，我们针对肿瘤转录因子SALL这一不可靶向性靶点，研发了肝癌的新型小分子降解剂LB6，其分子量仅有464。目前，据LB6的动物模型实验结果显示，其安全性、有效性、靶向性均良好。动脉新医药：LB6项目预计近期会有哪些重大突破？除此之外，团队还有哪些管线布局？刘淼博士：LB6项目是我们多人多团队，历经多年的合作成果。目前，针对肝癌的小分子降解剂药物的实验数据完备，预计将在一年半内完成相关的CRO实验，用以申请提交CFDA/FDA的IND。除了LB6项目管线外，我们基于单体小分子降解剂技术平台、肽诱导的PROTAC降解技术平台、Oligo诱导的PROTAC技术平台、Clathrin-溶酶体降解技术平台还在不断开发新的产品管线和专利技术。目前针对肺癌、宫颈癌、卵巢癌、胰腺癌等领域均有管线布局。也许在未来的某一天，这些令我们谈之色变的肝癌、胰腺癌等重大疾病，真的可以通过我们的努力将其攻克。