3月，和元生物正式挂牌上海证券交易所，这是科创板迎来的第一家CGT CDMO（细胞与基因治疗合同研发生产服务商），引起了业内广泛关注。和元生物成立于2013年，公司业务经历了基因治疗CRO业务期、基因治疗CDMO准备期、细胞与基因治疗CDMO成长期三个发展阶段。凭借第三阶段的CGT CDMO服务，和元生物成功满足“市值不低于10亿人民币，最近两年累计净利润不低于5000万人民币”的上市标准登陆科创板。从2020年起，和元生物便正式步入基因治疗CDMO业务成长期，2021年营收已达到2.55亿人民币。作为第一家登陆科创板的CGT CDMO，和元生物究竟有何过人之处？动脉新医药（微信号：biobeat1）前文《科创板迎来首家CGT CDMO，开市大涨70%》已做过详细剖析，我们在其中找到了一个熟悉的身影——溶瘤病毒。无论是亦诺微医药还是复诺健，和元生物近两年的前二客户均是溶瘤病毒企业。为什么一家CGT CDMO的核心业务聚焦在了溶瘤病毒上，而不是大热的细胞治疗、基因治疗？动脉新医药通过公开资料整理，以及业内专家访谈，试着梳理溶瘤病毒CDMO行业的一些关键点，以飨读者。
CGT CDMO主要是指那些为基因治疗、细胞治疗等相关生物技术公司提供包括工艺开发、制剂生产等在内的合同研发生产组织，代表企业除了和元生物，还包括五加和基因、普瑞金生物、派真生物等。
从几家头部的CGT CDMO的客户覆盖来看，基因治疗公司和细胞治疗公司还是CGT CDMO主要客户来源，但是和元生物却凭借溶瘤病毒订单脱颖而出，这背后远远不是机缘巧合这么简单。溶瘤病毒订单相较于基因治疗、细胞治疗订单存在着天然的生产优势，背后也有着差异化的技术壁垒。从细胞治疗和基因治疗方面看，细胞治疗是几类新兴生物技术中最热门的领域。自2017年全球首个CAR-T疗法Kymriah在美国获批上市后，细胞治疗的可行性、安全性，以及商业化路径都得到了验证。随后海内外涌现出诸多从事细胞治疗的初创企业，也成为后来CGT CDMO诞生的沃土。中国市场也迎来了细胞治疗发展的高峰，2020年，国内第一家CAR-T企业南京传奇生物在纳斯达克顺利上市；2021年，中国两款CAR-T细胞治疗产品“阿基仑赛注射液（奕凯达）”和“瑞基奥仑赛注射液（倍诺达）”获批上市。如火如荼、进展迅猛的细胞治疗也刺激着国内CGT CDMO产业的兴盛。火热的细胞治疗催生了CGT CDMO的诞生，却无法支撑起中国32.6亿的CGT CDMO市场（数据来源：弗若斯特沙利文数据）。细胞治疗客户虽然多，但是细胞治疗“精准医疗”属性却限制了其产能的扩大。细胞治疗通常指通过向机体输入免疫细胞制剂，以激活或增强机体的特异性免疫应答，达到肿瘤治疗的目的。目前研究进展较快的自体CAR-T，往往需要基于患者免疫细胞改造，回输血液回到患者体内，所以每个患者的CAR-T疗法定制化需求各不相同。这种定制化属性导致企业借助CGT CDMO批量生产的可能性就较低。业内人士透露，细胞治疗企业更多的外包需求是借助CRO进行本地化个性化临床部署。而基因治疗CDMO贡献市场份额更小，国内从事基因治疗研发的企业约20家，远远少于细胞治疗的近百家生物技术企业。技术难度更高、热度亦不及细胞治疗，再加上基因治疗目前的产业发展阶段仍在较早期，还没有大规模生产的需求出现。所以基因治疗CDMO订单能够带来的市场增量也就越少。细胞治疗、基因治疗之外，溶瘤病毒订单则成为了CGT CDMO发展壮大的“捷径”，和元生物抓住了这个机会。首先，溶瘤病毒是off-the-shelf的治疗手段，针对特定癌种的治疗制剂不存在个性化差异，主要是配合其他抗癌手段联合用药，对溶瘤病毒本身的要求是一致的，所以能够很好借助CGT CDMO进行质控、扩大产能。其次，溶瘤病毒面向的实体瘤市场巨大。在所有癌症中，实体瘤占比超过90%，且与以血液瘤为核心的细胞疗法错位竞争，市场需求巨大，进一步刺激溶瘤病毒产能的提高。最后，溶瘤病毒的临床质检措施更为严格，企业往往需要专业的CDMO解决产品合规性上的问题，满足监管机构对病毒产品质量、安全上的要求。和元生物目前在执行的42个CDMO订单中，有22个来自于溶瘤病毒，其合同总额超过2.2亿人民币。由此推测，CGT CDMO并不是没有细胞治疗、基因治疗订单，而是大订单往往都是来自于溶瘤病毒企业，这也成为这类CDMO在短期内出现爆发式增长的关键点。
拿下数亿面额溶瘤病毒订单，和元生物成功摘下“科创板首家CGT CDMO”桂冠，为什么两家头部溶瘤病毒药企都不约而同选择了和元生物？动脉新医药（微信号：biobeat1）联系到亦诺微医药董事长兼CEO周国瑛女士，进行了一对一访谈，试着揭开千万订单背后的“机缘”。根据和元生物招股书的公开信息，亦诺微医药在2020年和2021年上半年，分别与和元生物产生了2646万元和1912万元的合作，达到期内和元生物总营收的近20%。亦诺微医药成立于2015年，是一家专注原创抗肿瘤药物载体开发的平台型生物技术公司，致力于通过药物自身抗肿瘤机制和肿瘤微环境改善，研发新一代复制和非复制型疱疹病毒载体、外泌体递送载体以及抗肿瘤疫苗。公司拥有丰富的产品管线覆盖实体瘤与血液肿瘤、各种阶段的肿瘤患者以及免疫治疗失效和罕见肿瘤患者；用药途径覆盖从瘤内注射、静脉注射到腔内给药，从单药到与免疫治疗、细胞治疗、小分子药物等多种联合用药。截止今日，公司首批三款溶瘤病毒产品在中美两地进行Ⅰ期、Ⅱ期共5项包括单药和联用的临床研究。其中，亦诺微医药目前进展最快的产品瘤内注射（MVR-T3011-IT）正是委托和元生物研发生产。动脉新医药：亦诺微医药在溶瘤病毒管线推进过程中，会选择自建厂房满足生产需求还是长期将生产业务外包给CGT CDMO？选择这样做的原因是什么？周国瑛女士：公司不同发展阶段有不同的选择，从2015年亦诺微医药成立至今，我们公司的强项就在于建立在OvPEBS平台上不断研发的产品管线。目前，公司临床上中国和美国加在一起有5个不同阶段的管线要同步推进，所以眼下对我们来说，需要把精力聚焦在临床研究的开展及临床前。从时间上来看，公司关于溶瘤病毒整个生产工艺布局就会相对滞后一些。我们与和元合作的MVR-T3011 和MVR-C5252是我们进展最快的产品。基本工艺技术是我们自己的，和元生物在其中做了很多改进，最终形成了一套完整的工艺，为我们生产做了很大贡献。2020年公司开始建设自己的中试GMP并已经投产。2023年底我们还将在苏州建立自己的临床、商业生产厂房。后续其他管线的推进我们将在自己的生产基地进行。所以，目前来看，我们MVR-T3011和MVR-C5252将继续与和元生物合作生产，同时我们也会推进自己的生产基地，完成后续溶瘤病毒产品生产，这样两条腿走路。亦诺微医药的特点是管线很多，所以我们将委托生产与自我生产相结合，两条腿走路。动脉新医药：亦诺微医药为什么选择和元生物来执行CDMO业务？以及为什么独独将MVR-T3011-IT交给他们生产？周国瑛女士：溶瘤病毒种类较多，病毒和病毒之间的生产工艺差异是非常大的，不能举一反三，而相对而言，疱疹病毒的纯化工艺难度要更高一些。亦诺微医药成立之初，溶瘤病毒本身行业没有完全发展起来，大部分CGT CRO能够生产的是腺病毒或者AAV。我们当时找了几家候选CGT CDMO公司，结果只有一家公司达到基本的产量滴度。等我们的产品MVR-T3011上了临床之后，公司正式开始与和元生物合作直至今天。GMP不光是一个硬件设施，最重要的是符合国际生产的监管，这也是决定我们选择和元生物的关键原因之一。公司首个临床产品MVR-T3011与和元生物合约生产，并持续合作，随着我们后续Ⅲ期临床及商业化的推进，我们和和元生物的合作规模也会越来越大。动脉新医药：既然基于疱疹病毒的溶瘤病毒研发难度更大，为什么目前头部几家溶瘤病毒企业选择的都是疱疹病毒作为蓝本开发？以及大家在生产工艺上的布局又有何差异？周国瑛女士：国际上病毒有很多种，大大小小十几种病毒都在做溶瘤病毒，但现阶段被美国FDA和日本有条件批准的只有疱疹病毒。腺病毒的临床研究很多，但国际上还没有被批准成药的。其二，无论是我们亦诺微医药，还是滨会生物、复诺健，共同的特点是公司创始人都对疱疹病毒做了多年的科学研究。病毒与病毒之间的生物学特点与抗肿瘤机制差异很大，没有多年在病毒学上的科学积累和深耕，就无法开发进入门槛很高的溶瘤病毒药物研发这个领域。回到第二个问题，亦诺微医药、滨会生物、复诺健，我们这几家国内溶瘤病毒的头部企业各自的优势会有不同，所以在生产上的策略也是有差异的，我们首条管线借助CGT CDMO展开，后续会自建生产基地推进后续管线。由此可见，生物技术公司与CGT CDMO都是相互成就，就像亦诺微医药与和元生物的关系，亦诺微医药找到了满足临床需求的CDMO，和元生物因为亦诺微医药的需求逐步从无到有发展起来了一条完整的疱疹溶瘤病毒生产线。
基因治疗/细胞治疗等CGT一直是国家重点发展的创新生物医药前沿领域，近年来受到一系列国家、地方政策支持。《“十三五”国家科技创新规划》《“十三五”生物产业发展规划》《关于推动生物医药产业园区特色化发展的实施方案》《关于促进本市生物医药产业高质量发展的若干意见》等产业支持政策的出台，为基因治疗、细胞治疗等高端生物制药，CMO、CDMO行业的发展创造了良好契机。在政策红利的加持下，这个领域仍然面临一些亟待解决的问题，比较突出的便是相关专业人才的稀缺，产业化程度与欧美存在一定差距等等。从和元生物与亦诺微医药的合作可以看到，在面向具有高技术壁垒、严苛工艺要求的订单下，中国可选择的CGT CDMO并不多。这一块我国又长期缺乏高端工艺人才，亦诺微医药的“被动选择”背后也正是印证了中国相关技术人才的缺失。人才的不足也进一步导致产业发展一时间难以赶超欧美。目前，CGT CDMO的外包渗透率已达到65%，远高于大分子药物的35%，高技术壁垒之下催生出强需求，但是谁能够像和元生物一样真正有实力、有能力做出满足临床要求的产品，拿出成绩说话，才是CGT CDMO最终的出路。未来随着基因治疗、细胞治疗行业的发展，不可否认的是市场对CGT CDMO的需求也将发生变化。因为溶瘤病毒发展到了大规模临床的关键期，和元生物吃到了这波红利，但随着UCAR-T、基因治疗发展到现在溶瘤病毒这个阶段时，是不是也会产生新的机会，诞生下一个和元生物？同样值得期待。