Merck看好的这家NASH公司，股价暴跌70%后能否迎来转机？
Aligos Therapeutics，Inc.（Nasdaq:ALGS）十几天前宣布对管线资产进行重新排序，同时裁员约10%。调整后，公司的首要任务是迅速推进其临床NASH（ALG-055009，THR-β激动剂）和新冠肺炎（ALG-097558，3CLpro抑制剂）项目，并保持与Merck公司正在进行的NASH寡核苷酸研究合作。
成立于2018年的Aligos，专注于开发针对CHB和冠状病毒的靶向抗病毒疗法，并利用其在肝病方面的专业知识来开发针对NASH的靶向疗法。然而，Aligos在乙肝新药的进展遭受接连挫败，为公司前景蒙上阴影。但凭借其寡核苷酸平台技术，Aligos还是获得了MNC的青睐。
然而，因乙肝项目临床失败而股价暴跌的Aligos，如今账上仅剩约1.4亿美元，会在2023年迎来现转机吗？公司接下来能在NASH领域迎来新进展吗？
从强生再出发，5年时间经历大起大落
Aligos团队已经有二十多年共事经验。2002年，Lawrence Blatt加入InterMune公司，之后团队跟随Lawrence Blatt创办Alios。2014年Alios被收购，Blatt和团队进入强生工作。2018年，Blatt带领团队成立了Aligos，一家专注于乙肝疗法的创新药公司。
团队在产业界长期积累的信誉和人脉，为Aligos公司拿到了第一笔融资和若干合作项目。
Alios公司曾为如诺和控股公司（Novo Holdings）和罗氏风险投资基金（Roche Venture Fund）等风投机构回报了好几倍的资金。因此，当Aligos公司成立时，诺和、罗氏还有之前未公开的医疗保健基金Versant Ventures和Vivo Capital都愿意再次投资。2018年初，Aligos公司获得了首轮的1亿美元投资。
之后，他们又顺利从日本大坂大学控股的 Luxna 公司获得一些技术许可，该技术帮助Aligos团队获取了某些呼吸道病毒家族的基因组，包括冠状病毒，其中就有引起2019新冠疫情的 SARS-CoV-2病毒。
Blatt认为，Aligos 40多人的团队抵得上其他公司200人团队的效率。默契的团队和长期的产业界积累使Aligos发展飞速，在短短18个月内就实现了4年前Alios 的高度。Aligos于2020年10月上市。
到这时为止，Aligos共完成了1亿美元A轮、1.25亿美元B轮、和IPO 1.5亿美元的融资。这时Aligos的核心资产是乙肝组合疗法，但也有NASH、HCC等其它肝病产品。
Aligos采用鸡尾酒疗法策略控制乙肝，这是抗病毒领域一种常用策略，乙肝、丙肝、HIV都使用组合疗法控制。Aligos第一个进入临床的药物ALG-010133，是一款抑制病毒S抗原转运的寡核苷酸聚合物（STOP），该药物是加拿大公司Replicor的核酸聚合物（NAP）REP2165的类似物。
然而，接下来Aligos在乙肝药物的研发过程中遇到了重重困难。2022年1月6日，Aligos宣布将终止其主打产品、降乙肝表面抗原（HBsAg）核酸药物ALG-010133的临床开发。ALG-010133-101在Ⅰ期临床中效果不理想。Aligos虽然号称还有几个其它药物如ASO、siRNA、CAM I、CAM-2 、和PD-L1抑制剂，但ALG-010133是其支柱产品。公布这个不幸消息的第二天，Aligos股价已经暴跌近70%。
△ Aligos公司股价波动（图源：雪球网）
在那之后，Aligos公司尝试对产品管线和公司架构进行调整，今年2月，Aligos 治疗公司宣布对管线进行重排，重点推进NASH（ALG-055009，THR-β激动剂）和新冠肺炎（ALG-097558，3CLpro抑制剂）项目。
Aligos从乙肝转向NASH，
MNC看好寡核苷酸疗法
虽然乙肝项目憾败，但Aligos公司的寡核苷酸技术用于慢性肝病的疗法依然值得关注。
他们在药物研发和公司运作上也有了新的思考。Aligos致力于发现和开发交互作用与疾病的新分子，如病毒编码的蛋白质和核酸，以及致癌基因及其合成的蛋白质。“我们在病毒学研究的经验之一是，很多疾病需要联合治疗。”Blatt博士发现，长期的单一疗法会导致耐药性，且难以解决复杂的疾病，这一经验影响了Aligos之后的研发项目，同时也意味着公司需要更多外界的合作和支持。
Aligo提出siRNA+ASO疗法，曾在基于寡核苷酸开发慢性乙肝/丙肝创新疗法中描述，多寡核苷酸模式已被提出作为功能性治愈慢性乙肝的潜在成分，在临床前动物实验中，选择 ALG-125755 + ALG-020572（未结合）体外组合已显示出协同作用，且无细胞毒性。
虽然，Aligos公司研发的反义寡核苷酸 ALG-020572 和 S-抗原转运抑制寡核苷酸聚合物 ALG-010133 都已经停止开发，但Aligos公司仍在研发并推进同类靶点乙肝候选药物中。从过往经验教训来看，Aligos公司认为，需要更好的临床前模型来可靠地预测新开发反义寡核苷酸的安全性和新开发的S-抗原转运抑制寡核苷酸聚合物的有效性。
多寡核苷酸策略正一步步被验证，MNC看重寡核苷酸新疗法，把和Aligos的合作当作一种另辟蹊径的投资组合。
在宣布乙肝项目ALG-010133终止的当月（2022年1月），Aligos宣布将继续扩大与Merck公司正在进行的合作协议。根据最初协议，Merck应用Aligos的寡核苷酸平台技术来发现、研究、优化和开发某个未公开的NASH项目。拓展协议显示，Aligos将收到Merck公司的付款，用于第二个未披露的NASH项目；此外，Aligos将在指定合作的第三个目标达成后获得额外付款。对于合作中的项目，Aligos将有望获得高达约4.6 亿美元的开发和商业化里程碑以及净销售额的分级特许权使用费。
早在2020年Aligos刚上市时，就与Merck官宣了NASH管线的合作。根据合作协议，Merck公司将应用Aligos的寡核苷酸平台技术来开发针对NASH靶标的寡核苷酸药物。虽然预付款金额未披露，不过在达到指定的第二个合作目标时Aligos将获得总计可达4.58亿美元的开发和商业化里程碑，以及净销售额的分层特许权使用费。
管线重排后，2023年是否会迎来转机？
以5.48亿美元在纳斯达克上市的Aligos，经历了乙肝项目终止后，如今市值仅剩7000万美元。自2022年1月初以来，Aligos公司已裁员约25%。
但也不乏好消息，比如将继续保持与Merck公司正在进行的NASH寡核苷酸研究合作，以及NASH药物在临床试验中展示出积极的数据。Aligos公司的NASH药物ALG-055009是一款小分子THR-β激动剂。在今年2月官网发布的报告中，Aligos公司公布了一系列临床数据，称ALG-055009药物在临床Ⅰ期中药效和安全性表现良好，效力比Madrigal公司的resmetirom高50倍以上。目前该药物临床Ⅱ期已在筹备中。
在这一核心药物管线外，Aligos团队凭借其在肝病和病毒学方面的优势，还开发针对Covid-2019的冠状病毒蛋白酶抑制剂ALG-097558项目以及一些慢性乙型肝炎疗法。目前新冠药物即将进入临床Ⅰ期，两个CHB项目已在临床Ⅰ期阶段。2023年NASH药物和Covid-2019药物计划都将推至临床Ⅱ期。
△ 2023年管线计划进度（图源：Aligos公司官网）
截至2022年9月30日，Aligos公司现金余额为1.423亿美元，由于管线调整和人员成本的缩减，Aligos公司计划手头资金将维持到2024年年底。Blatt博士公开表示，预计将在2023年3月中旬公布2023年第一季度的财务结果。
Aligos正集中推进NASH和新冠管线，同时需要继续靠创新疗法寻找更多MNC合作，这次是否能顺利度过资金难关，仍存在极大的不确定性。
*封面来源：123rf
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