Orbimed、RA Capital等明星资本加持，这家NASH企业能否成为FGF21靶点的NO.1？
在目前还没有药物获批上市的NASH赛道，靶点选择可以说是星罗棋布，除了经典的FXR外，THR-β、PPAR、GLP-1、FGF21等都成为了具有潜力的候选靶点。其中，FGF21被赋予了治疗NASH的众多期望。
FGF21是一种由肝脏分泌的内源性代谢激素，近来研究证实，FGF21已成为代谢性疾病预防和康复的有效靶标之一，在治疗NASH上，它能够增加肝脏胰岛素敏感性、刺激脂肪酸氧化、抑制新生脂肪生成，这些益处让多家公司对FGF21进行了布局。
目前，针对FGF21进行NASH新药开发的公司中，进展最快的是Akero Therapeutics，紧跟其后的是89bio，此外，诺和诺德的FGF21新药也已经进入临床阶段。
行业内对Akero抱有期待的同时，认为89bio的产品能够与Akero的Efruxifermin一争高下。这让89bio成为了NASH赛道备受关注的Biotech之一。
成立一年即上市，
Orbimed、RA Capital看好的NASH新药公司
在NASH赛道，专注研发的小型Biotech企业已经分化出两种类型，一类是在2000年左右成立的公司，凭借创始人在肝脏以及代谢领域的学术研究成果，专注治疗慢性肝病20余年，在NASH领域的新药开发历史长达十余年之久；另一类是在近几年成立的新公司，他们以更快的速度上市，大部分是通过从其他药企手中购买产品管线或从科研机构得到技术授权来进行开发，其中，89bio是个代表。
89bio 成立于2018年，致力于为肝脏和心脏代谢疾病患者开发和商业化创新疗法。目前，NASH、严重高三酰甘油血症(SHTG)是其重要的新药开发方向，公司仅有一条产品管线BIO89-100（pegozafermin）。89bio与以色列仿制药企Teva Pharmaceuticals颇有渊源，最初创立公司的两位高管均来自于Teva，而BIO89-100也是由公司从Teva购买而来。
▲ 89bio现阶段产品管线，来源：89bio官网
资本的大力支持，撑起了89bio的快速发展，这家公司最初是由投资机构OrbiMed Israel 和 OrbiMed US发起成立，成立当年就完成了A轮融资，一年之后就实现了迅速上市。在2018年10月，89bio完成了6000万美元A轮融资，由 OrbiMed Israel、OrbiMed US 和 Longitude Capital 领投，RA Capital和Pontifax 跟投，著名投资机构的背书，让89bio成为NASH领域的一颗新星，在2019年11月便登陆纳斯达克成功上市。
成立至今，89bio的产品已经推进至临床Ⅱ期阶段，进展迅速的背后，少不了创始团队的努力：
CEO Rohan Palekar拥有超过25年的运营管理经验。他在强生工作了16年，担任全球免疫学副总裁，积累了商业化与战略管理经验。离开强生后，进入知名抗癌药Biotech企业Medivation担任CCO，负责BD、CMC、生产制造等事务，这家公司已经被辉瑞用140亿美元完成收购。随后，Rohan进入聚焦CNS疾病的Avanir 任总裁兼CEO，带领公司迎来了持续动态增长，Avanir在2015年被日本大冢制药收购。虽然Rohan前期关注的领域与肝脏慢病并无关联，但是在肿瘤、CNS两个不同疾病领域的经验积累，为Rohan跨入肝脏慢病领域、管理89bio奠定了基础。
▲ 89bio CEO Rohan Palekar，来源：89bio官网
首席医疗官Hank Mansbach拥有超过20年的临床经验，他曾是罕见病新锐Ultragenyx公司代谢和神经学全球临床开发部门的负责人。在Ultragenyx，他领导了包括肝脏疾病在内的罕见遗传性代谢缺陷新药的临床开发。而在Ultragenyx 之前，Hank Mansbach曾在Medivation、Valeant和Cortex等众多明星药企担任新药临床开发的重要职务。加之自己在Ultragenyx积累下的肝脏疾病新药的临床经验，他在89bio的新药设计以及临床开发方面至关重要。
▲ 89bio 首席医疗管Hank Mansbach，来源：89bio官网
89bio的团队组成，更像是一群志同道合的老友一起出来创业，其管理团队可以以Rohan Palekar和Hank Mansbach为纽带展开，大多数人都与两人为前同事关系。比如，公司的高级副总裁兼研发运营主管Paul Shin，曾在Valeant和Avanir担任过要职，更重要的是，他曾在著名的NASH新药公司Intercept担任全球运营副总裁，负责Intercept全球临床项目的执行；公司CFO Ryan Martins曾在Ultragenyx担任副总裁；BD副总裁Melissa Abel曾在Medivation主导了重磅炸弹药物XTANDI的上市与商业化。
由于是老同事共组团队，89bio不用担心公司内部的磨合问题，而是能够提高效率聚焦在NASH新药开发上。
紧追Akero ：FGF21的runner up
NASH赛道对于89bio的讨论，多是在其产品pegozafermin与Akero产品 Efruxifermin的对比上，如果说Efruxifermin是领跑靶向FGF21的NASH新药，pegozafermin则是这个靶点的runner up。
Pegozafermin 使用专有的糖基聚乙二醇化技术来延长 FGF21的生物学活性，同时还能保持天然 FGF21的功效，目前临床数据显示其疗效显著，并且在NASH新药一直被诟病的安全性方面有了更高提升。
2019年5月，89bio 报告了pegozafermin临床Ⅰ期单次递增剂量试验的积极顶线数据。在58名健康成年志愿者中，pegozafermin安全性和耐受性良好，最常见的不良事件是注射部位反应与头痛，但均为轻度。pegozafermin的药代动力学(PK)曲线与半衰期(约53-100小时)成正比。在单剂量为9.1毫克及以上时，pegozafermin在第8天和第15天测量的关键血脂参数与基线相比有显著改善。
2020年9月，89bio公布pegozafermin的Ⅰb/Ⅱa 阶段的积极临床研究结果，通过磁共振成像-质子密度脂肪因子(MRI-PDFF)的测量，所有剂量组在第13周显示肝脏脂肪的显著减少，相对于基线减少高达60% ，相对于安慰剂减少高达70% 。更重要的是，pegozafermin是第一款每两周给药一次且患者产生反应的 FGF21新药。同时，pegozafermin在所有剂量下耐受性良好。
2022年12月，89bio在《柳叶刀》胃肠学及肝脏病学杂志发表 pegozafermin治疗NASH的最新Ⅰb/Ⅱa 期研究结果。数据显示，与安慰剂组相比，每周或每两周施用pegozafermin，在第13周时，肝脂肪含量的绝对降低具有统计学显著性。高达88% 的患者肝脂肪含量至少降低30% 。此外，与安慰剂相比，用 pegozafermin 观察到肝转氨酶、肝纤维化和脂质测量的改善。在这项研究中，pegozafermin 耐受性良好，没有严重不良事件发生，最常见的治疗相关性不良事件为轻度食欲增加、腹泻和头痛。
目前披露的临床研究结果显示，pegozafermin能显著降低患者肝脏脂肪含量，有相当比例的患者出现了临床意义上的反应，在NASH相关的关键肝脏标志物上观察到强有力结果。除了观察到较强的疗效，pegozafermi还显示了良好的耐受性。
这些积极的临床数据，让业内对pegozafermin能否超越Akero的Efruxifermin进行过多次讨论。目前，Efruxifermin的临床进展比pegozafermin快半年多，临床结果显示，其能同时满足肝脏的脂肪消退和纤维化逆转，不过这一疗效在pegozafermin上还有待验证。
但在给药频率和安全性上，pegozafermin似乎有望赶超，目前，FGF21需要解决的最大问题是延长药物半衰期。Efruxifermin通过融合Fc延长半衰期，实现每周一次皮下注射给药，而pegozafermin可以通过技术创新实现每周甚至每两周给药一次，同时显示出比Efruxifermi更好的安全性。
2021年6月，89bio启动了pegozafermin治疗 NASH的Ⅱb 期临床试验，名为ENLIVEN，该项试验会对经活检证实的NASH患者的肝纤维化疗效进行研究。
治疗NASH与SHTG同时布局
目前，89bio的pegozafermin并不仅限于治疗NASH，还致力于治疗严重高三酰甘油血症（SHTG）。
SHTG主要是指甘油三酯(一种非胆固醇脂肪)的水平升高，这与NASH 和心血管疾病以及急性胰脏炎有关。据估计，在美国有多达400万SHTG患者，在这些患者中，高达56%的患者肝脏脂肪过多，高达70%的患者会有胆固醇升高或患2型糖尿病。目前，虽然有一些疗法可以降低甘油三酯水平，但缺乏更广泛的代谢优势。
对于NASH和SHTG两项适应症的新药研发，89bio选择同期开展临床试验。不过，针对SHTG的临床试验进度会更快一些。
2022年，89bio宣布，Pegozafermin治疗SHGT的ENTRIGUE Ⅱ期试验取得积极临床结果，用 pegozafermin 治疗SHTG，患者的心血管风险关键标志物、肝脏脂肪和血糖控制标志物均有统计学意义上的显著改善。
在2023年，89bio将迎来两项里程碑。他们将在第一季度公布Pegozafermin治疗NASH的ENLIVEN Ⅱb 阶段临床试验的顶线结果，同时，还将根据FDA 的反馈意见，推进pegozafermin治疗SHTG的Ⅲ期临床试验。期待89bio 在NASH新药上的最新临床结果。
*封面来源：123rf
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