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全球市值第一药企易主：研发超标，营收不及格？
一周不到的时间内，礼来爆出两声惊雷。
2024年，6月6日，礼来在欧洲肝病学会（EASL）年会上公布了GLP-1产品替尔泊肽（tirzepatide）用以治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）患者的Ⅱ期临床试验积极结果。或受此消息影响，礼来次日股价大涨12.7%，市值突破8000亿美元。
紧接着，令行业期待已久的阿尔茨海默病抗体疗法donanemab（多奈单抗）上市申请讨论会，在6月10日如期开展，且讨论结果超出预期。11：0，FDA外周和中枢神经系统药物咨询委员会（PCNS）全票通过支持礼来donanemab的有效性，且一致认为其益处大于风险。截至美东时间6月10日，礼来股价再次大涨15%，目前市值达8221亿美元。
值得一提的是，近3年礼来共有7次股价单日波动大于5%，其中3次与donanemab药有关，一次是Ⅱ期结果公布，一次是竞对Aduhelm获批，最后一次则是6月10日；还有2次与重磅减肥药Tirzepatide有关。
以礼来的体量，要出现市值上的剧烈变化实为不易；且在全球药企都在为免疫疗法、肿瘤赛道打的“头破血流”之际，礼来却凭借AD和减肥杀出重围，且在这两个赛道里都没能掌握先发优势，其成功之道值得深思。
需要指出的是，一方面，纵览礼来的发展史，其早期开拓历程和美国医药发展史高度同频；另一方面，其发展策略又迥异于其他规模相当的跨国制药巨头，这种迥异既体现在其逆主流而行的发展战略，也体现在其基于市场痛点的独到选品眼光。这两条线索相互交织，共同塑造了现在的礼来。
紧跟历史风口，
双击社会痛点+市场痛点
礼来恰好诞生于美国化学制药史、甚至美国历史的关键节点。
在约200年的时间内，对于定居北美海岸的欧洲移民而言，尚不存在药品工业概念，也无药品规模化生产的土壤，治疗需求大多仰赖进口和民间的混合药品。北美药品生产工业的萌芽来自美国独立战争，普通药剂师的配药无法再满足军队的需要，于是，宾西法尼亚的卡莱尔建立了实验室和仓库，以向军队供应药物。宾州也由此成为美国药学的摇篮：宾州第一家医院——宾西法尼亚医院建立于1751年，第一个医院药学建立于1752年，第一个药学院校宾州药科学大学建立于1821年，也成为第一个药物生产中心。礼来恰好诞生于美国化学制药史、甚至美国历史的关键节点。
在此期间，美国专利药（此“美国专利药”并非现代意义上的，而是指这些药生产者保持原料为秘密，并且夸大疗效）工业的前身持续发展，由于专业医生缺乏、医患关系微妙；加之广告业的快速崛起，给这类“专利配方”制品提供了广阔的市场。不过，由于许多药品生产商用个人证明作为药品有效性的依据，所以其中骗局重重。
1861年，美国南北战争爆发，同时作为药剂师和军人的礼来上校（即科隆纳尔Eli Lilly）目睹了兵营的惨状：由于庸医和假冒伪劣药品的泛滥成灾，他亲手组建的156人的炮兵连，还没有战斗就因疾病死去30人。礼来上校对战时经历耿耿于怀，退伍后的他决定开一家药店，且是一家能荣获药剂师认可、仅有药剂公司才能生产的高品质药物的药店，与鱼龙混杂的“专利配方”江湖划清界限。
1876年，礼来上校在印第安纳波利斯市创立了礼来公司。作为一个家族公司，礼来将军只有1400美元和自己、儿子Josiah及一个装瓶工共3位员工，但礼来上校信念坚定，对公司的管理严格，旨在立身正，确保自己的公司永远不会跟市场上唯利是图的制品作坊同流合污。礼来的文化价值观在创立初期已初见雏形。
很难说礼来公司的诞生是一次偶然。南北战争前后，美国涌现出了一批与创始人同名的制药企业。Frederick Stearns和E.R.Squibb & Sons（施贵宝）在战争之前就已经建立，并成为北军药品的主要提供者。与此同时，药剂师John Wyeth、William Warner、Louis Dohme和医生Walter Abbott、William E. Upjohn纷纷建立药品生产公司，无一不是以创始者的名字命名。
美国医药生产工业正逐渐塑形，医药生产从乡村小工业向有组织的大工业过渡的时机已经成熟。正在形成的工业和正在形成的职业自然而然联系到了一起，他们对于质量和拓展市场的需要都万分急切，助推如礼来一类公司诞生。
总体而言，以下因素使美国医药生产工业得以产生：（1）市场对于纯净和标准产品的迫切需求；（2）伊利运河及多条铁路的诞生，让医药原材料和最终产品的分配系统得以完善；（3）人口的大量增长和生活质量提高，公众对健康的要求也在不断提高。而1852年美国药剂师协会的（the American Pharmacists Association，APha）正式建立，促成以上因素各得其位。
礼来开始了流动提取物和浆汁的生产。不过，礼来早期的药物主要是治疗疟疾的奎宁。因为彼时卫生条件不佳，疟疾肆意，又因礼来药品质量高，生产方法科学，其业绩在成立初期就呈爆炸式增长，赢得了很高的声誉。解决公共卫生中最为迫切且困扰患者的问题，成为了礼来研发投入的方向。此后，礼来又推出了治疗梅毒及某些类型风湿病和皮肤病的产品。1880年，销售额直接翻了11倍，达到4.8万美元。
19世纪末到20世纪初，美国药品生产工业主要由小的和区域性的公司组成，仅仅很少的企业，比如施贵宝和礼来，有布局全国的规划，相较于其他医药企业而言，这两家企业偏重于生产而非研发（这与礼来在后期的布局截然不同）。早在1879年，礼来上校就邀请胞弟加入公司销售，将药物向全美国推广，礼来遍布全美的销售网络开始铺设，礼来也逐步向大型、现代化的制药企业迈进。
多元化并购无解，
专注突破性研发是为上策
第一次世界大战对于美国医药产业带来了决定性的影响：美国宣布一众德国产品，如撒尔弗散、普鲁卡因和巴比妥的专利无效，推动美国本土公司开始建立研发业务。一开始，研发主要限于证实质量、纯净和化验。礼来正是在此时顺应潮流，建立了研发机构，旨在追求纯净和应用研究，且从此之后一发不可收拾。
1921年，多伦多大学的三位科学家麦克劳德、班廷和，成功从狗的胰脏中提取出胰岛素。与此同时，礼来自诞生就延续的精准选品眼光让其选择在第二年就与与多伦多大学就胰岛素的商业化签订了合作协议。多伦多大学给予礼来公司一年多时间的“垄断期”，然后允许其余企业生产、出售胰岛素。
1923年，礼来推出首个胰岛素产品Iletin。彼时糖尿病的用药严重短缺，该药一出就引起了巨大的社会震动。拥有制造和销售能力的礼来，迅速利用专利窗口期占领了北美的各大医院和用户的心智，奠定其在糖尿病治疗领域的领先地位。
紧接着，1928年，礼来与哈佛大学的两名科学家米诺特和墨菲合作推出用于治疗恶性贫血和血液性疾病的“肝脏提取物343号”。1930年，礼来又与罗彻斯特大学的科学家惠普尔合作推出了“肝脏提取物55号”，这三位科学家因此斩获诺贝尔奖。
对于美国医药产业来说，战后是一个快速拓展期。而具体到礼来而言，新品研发带来的甜头足以让企业重新考虑生产和研发的投入比。毕竟，有了诺奖药物的加持的礼来，销售额在1932年已达到1300万美元，几乎没受到美国经济萧条的影响。
鉴于新药研发的商业潜力和社会需求，20世纪50年代后，礼来进一步加大对药物研发的投入，并大力拓展全球销售网。于1952年上市之后，礼来在抗生素、胰岛素、脊髓灰质疫苗、镇痛以及肿瘤均推出多款重磅产品。
礼来在新品研发上坚持“突破性”，或许和其一度折戟于重心不明确的多元化发展有关。70年代，受石油危机的影响，医药化工行业陷入萧条，盈利压力让礼来一度跟风并购，但营收不利，迫使礼来加大研发投入，走一条不那么容易的路。
彼时的礼来放弃高风险去跟进FIC靶点，而是主张在仿制的过程中改进，做更好的药物，即me better药物，集中火力攻击突破性产品的me better药物，使礼来的研发效率远远高于同行。
上世纪70到80年代，礼来迎来了一系列药物生产的繁荣期：1971年生产了一种抗生素Keflex；1977年推出了一种心脏药物Dobutrex；1979年推出了Ceclor，成为世界上销量最高的口服抗生素；此外，还有白血病药物Eldisine、抗关节炎药物Oraflex和一种镇痛药物Darvon。此外，礼来成为首批进军生物技术领域的制药公司之一，在1982年推出了全球首款基于重组DNA技术生产的药物——人工胰岛素。
1986年，礼来推出抑郁症领域的革命性产品——百忧解，造就了公司发展史上的另一个重磅炸弹。其年销售额超过20亿美元，被《财富》杂志誉为“世纪之药”。1990年初期，该部门给礼来贡献了近20%的营收，并在此后逐步提升到公司营收的三分之一。战略聚焦后的礼来实现了让创新有的放矢。
新千年交接期，全球药品市场高速增长，为了迅速抢占市场，制药巨头间出现了一股合并潮。销售额高速上涨，海外业务繁荣的礼来，却对这种趋势不予理会，而是继续加大研发投入，成了当时市场上的异类。
研发占比一骑绝尘，
助推下一个后发爆品
在抑郁症和糖尿病领域遥遥领先的礼来，将目光瞄准了阿尔茨海默病——一个随着全球老龄化问题加剧而进入大众视线的议题，并已经成为公共卫生问题，且前行者屡次碰壁。2022年，《美国管理式医疗杂志》上的研究指出，与阿尔茨海默病治疗相关的估计医疗费用为3210亿美元。对此，礼来推出donanemab并迅速开展I期临床。
礼来在 2012 年和 2016 年报告了阿尔茨海默病在研药solanezumab的主要Ⅲ期试验失败，当时正值对淀粉样蛋白清除药物的最后一波兴趣高峰期。随后，礼来于2013年solanezumab开始的一项对患者进行了10年随访的试验。
在美国和日本，礼来从2013年5月至2016年8月进行了I期临床研究。研究对象为轻度阿尔茨海默病患者，每位患者均进行了阳性淀粉样蛋白PET扫描。结果为，较高剂量可使大脑中的蛋白质斑块减少40%。在solanezumab失败的情况下立刻投入Plan B，可见礼来在这一领域的执着。
在此期间，礼来开启了（相交其他跨国巨头而言）保守的BD业务，宣布与韩美制药共同开发和商业化韩美的I期药物布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂HM71224；并与信达生物达合作共同开发和商业化后者至少三种治疗方案；还要重启与辉瑞公司有关非阿片类止痛药Tanezumab第Ⅲ期试验的合作。
donanemab的Ⅱ期试验在方法上与I期不同，持续时间、注射剂量和患者人数均有改变。值得一提的是，尽管缺乏详细的数据分析，但结果令人鼓舞，临床试验中达到主要终点；且根据药物不良反应（iADRS）概述，评分与安慰剂组相似，无显著差异。
效果良好的背后是礼来持续上涨的研发投入。2000-2017年间，礼来的平均研发投入是销售额的21.03%，大幅高于制药巨头的平均水平，累计投入达700.2亿美元。而从产品收入结构看，礼来擅长押注大爆款，销售排名前3的药物，销售总额占比接近50%。
2021年，FDA加速批准渤健开发的Aduhelm（aducanumab）治疗阿尔茨海默病患者，打破了AD新疗法近20年的沉默。只是业内质疑声纷纷，表示缺少证据证明其临床效果。
于是，在礼来保持自我节奏的同时，市场氛围逐步紧张，2022年成为关键的一年。艾伯维与合作伙伴Alector宣布阿尔兹海默病在研新药AL003终止开发，让人清醒地意识到尽管在Aduhelm加速批准后的一年中，神经退行性疾病在药物开发领域依旧面临着残酷的局面。但另一方面，罗氏的gantenerumab和渤健的lecanemab等在研新药被行业寄予希望，前者也是屡败屡战的典范。
接下来成为一场追逐战。
与礼来同样执着的还有渤健，双方在布局阿尔茨海默病领域颇有相似之处：首款候选药失利，下一款就立刻投入临床。
2023年开年，基于Ⅱb期概念验证性临床试验 (BAN2401-G000-201) 结果，FDA在加速审批途径下批准了lecanemab的上市申请。不过，只有在轻度认知障碍或轻度痴呆阶段且在病理学上确认存在Aβ的AD患者中才能进行lecanemab治疗。半年后，FDA官网显示卫材/渤健联合开发的lecanemab（商品名：Leqembi）用于治疗阿尔茨海默病的加速批准已成功转为完全批准。这也意味着lecanemab成为了20年来首款获得FDA完全批准的AD新疗法。
与此同时，礼来的donanemab披露Ⅲ临床结果，但一步的落后也让其奋起直追。2024年6月的一致性投票结果，增加了donanemab获批上市的可能性，也许在1-2个月后，就能看到FDA较积极的监管审批决定。值得一提的是，donanemab走的是常规批准途径。此前， lecanemab则是先通过FDA加速批准上市，再转成传统批准。
不止如此，礼来的下一代Aβ单抗remternetug也已进入Ⅲ期临床阶段。Ib期研究显示，remternetug表现出深度斑块清除能力，所有剂量组都出现了剂量依赖性的淀粉样蛋白减少。
礼来的另一大明星产品替尔泊肽也有望在今年实现突破，Ⅲ期研究有望揭开谜底，其与司美格鲁肽在减重方面形成竞争，并再度与诺和诺德展开角逐。
特立独行，突出重围
从19世纪发展至今，有“稳重刻板印象”的礼来在2018年迎来业绩和股价飞升，收购也随之密集。礼来围绕GLP-1为代表的代谢领域挖深护城河，夯实糖尿病领域地位的同时，拓展减肥赛道，一路推进市值增长。此外，礼来在肿瘤、免疫以及罕见病等方向同步出击，大面积拓展管线。
在过去的20多年间，药品市场扩大了近7倍，但礼来的销售额只增加了4倍，没有跑赢“大盘”。但在糖尿病、抑郁症、阿尔兹海默症、肿瘤这些疾病上都稳打稳扎、持续深耕，甚至有不突破不罢休的气势，在一众依靠并购成长的企业中，显得特立独行。
在依靠外企并购成长的诺华、罗氏、等公司面前，依靠不断提升研发投入，坚持企业内部生长的礼来，的确是一个特殊的存在。这种缺少大风大浪的商业合作，或许让礼来缺乏戏剧性，却也让礼来的产品同时具备学术研究和资本市场的口碑。
*封面来源：1232rf
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