ASCO GU | Rucaparib新数据出炉，前景成迷

2月16日~18日，美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统癌症研讨会 (ASCO GU)在美国旧金山召开，鲁卡帕尼（rucaparib）公布了治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的III期TRITON3研究的OS的期中分析数据，并同步发表于新英格兰医学杂志上。

鲁卡帕尼是一款小分子PARP抑制剂，也是第一个获批用于BRCA1/2突变的转移性去势抵抗前列腺癌患者治疗的PARP抑制剂，该批准是基于TRITON2试验的ORR和DOR数据。TRITON3是一项随机、多中心、开放标签的III期试验，纳入既往没有接受过化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，他们存在BRCA1/2或ATM突变，旨在对比鲁卡帕尼与医生选择治疗（多西他赛，阿比特龙或恩扎卢胺）之间的差别。

2022年，Clovis Oncology宣布TRITON3研究获得积极的关键结果，并预计将在2023年第1季度向美国FDA递交鲁卡帕尼使用于BRCA突变患者亚群的补充新药申请（sNDA）。公布的数据显示，鲁卡帕尼在带有BRCA突变的亚组中显著延长了中位影像学无进展生存期（rPFS），治疗组和对照组的中位rPFS分别为11.2和6.4个月（HR：0.50，95% CI：0.36-0.69，p<0.0001），在包含BRCA或ATM突变的全部ITT群体中也表现相似的趋势（rPFS：10.2 vs 6.4m；HR：0.61，95% CI：0.47-0.80，p=0.0003）。

但是，在探索性携带ATM突变的患者亚组（n=103）分析中，鲁卡帕尼虽然显示了获益趋势，但并未实现显著性（rPFS：8.1 vs 6.8m; HR：0.97，95% CI：0.59-1.52，p=0.8421）。不过，在与医生选择的治疗（多西他赛，阿比特龙或恩扎卢胺）亚组获益分析中，鲁卡帕尼的临床疗效相对于第二代ARPi显示了rPFS更好的获益水平。

此次，是TRITON3研究的首个OS数据的期中分析结果。在BRCA组中，OS的成熟度为54%，在ITT人群中OS的成熟度为59%，在中位总生存期 (OS) 结果上尚未实现统计学意义。具体来说，在BRCA突变人群中，鲁卡帕尼的中位OS为24.3个月（95% CI，19.9-25.7），而使用医生选择的中位OS为20.8个月（95% CI，16.3-23.1），虽然有生存期获益趋势，但未实现统计学差异（HR，0.81；95% CI，0.58-1.12；P =0.21）。在 ITT 组中，鲁卡帕尼和对照组的中位OS分别为23.6个月（95% CI，19.7-25.0）和20.9个月（95% CI，17.5-24.4），似乎在数字上体现了一定优势，但在统计学上仅将死亡风险降低6%（HR，0.94；95% CI，0.72-1.23；p=0.67)。

安全性方面，鲁卡帕尼与医生选择的治疗（多西他赛，阿比特龙或恩扎卢胺）方案具有可比性。治疗相关的不良事件导致鲁卡帕尼组15%的患者停药，而医生选择组的这一比例为 22%；导致的患者死亡在鲁卡帕尼组为5例（2%），对照组为3例（2%）。鲁卡帕尼组最常见的 3 级或更高级别AE是贫血或血红蛋白降低 (24%)、疲劳 (7%)、恶心 (3%)等。在本次随访截止日，鲁卡帕尼组有更多的患者仍在接受治疗，不过也有更多的患者接受过至少1次输血（29% vs 2%）。

鲁卡帕尼虽然是首个获批mCRPC适应症的PARP抑制剂，但目前的获批状态是在加速批准条件下实现的，尽管TRITON3研究获得了主要终点rPFS的显著优势，但能否转化为OS获益尚不明确。更为重要的是，Clovis Oncology此前在2022年10月宣布计划将该研究的数据作为BRCA亚组患者的补充新药申请提交给FDA。然而，在2022年12月，Clovis宣布已自愿启动第11章程序宣布破产，并正在寻求出售其资产，这都让鲁卡帕尼和TRITON3数据的未来发展成为未知。

鲁卡帕尼也是命运坎坷。2022年6月10日，Clovis撤回了鲁卡帕尼在美国作为BRCA突变卵巢癌患者三线或更多线治疗的适应症。撤回的原因是基于关键双盲临床试验ARIEL3中主要疗效人群的总体生存数据，结果表明与化疗相比，鲁卡帕尼疗效人群的死亡风险增加了31.3%，特别是在铂耐药肿瘤患者中。即便是递交了作为一线维持治疗卵巢癌的的补充新药申请，而PDUFA日期为2023年6月25日。遗憾的是，可能这项申请也不会有什么结果，况且Clovis似乎也等不了那么久。FDA建议Clovis等待III期Athena-Mono试验中关于患者生存的更成熟的数据，但这些数据可能需要一年半的时间才能完成。

TRITON3生存期尚未显示优势，Clovis还要与辉瑞商谈推迟支付与鲁卡帕尼相关的专利使用费，Clovis或许已经没有更多资金继续支持研究的继续，这都令Clovis和其唯一商业化的鲁卡帕尼前景成迷。

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