Relay Therapeutics是近年来一家较有名气的以计算为特色的药物发现公司。诸般计算手段中，其又以分子动力学为特长。图1是其技术平台概览，实验(左侧)与计算(右侧)各包含八种武器。并且其实验技术也是围绕计算的，粗略看去，基本都是各种解析结构的方法，包括X-ray crystallography、Cyro-EM等，而非合成、分析、测活等药企常规实验技术。
而八种计算技术里面，很多又都是分子动力学，包括各种变种，甚至第一项并非是一种技术而是硬件，即专门用来跑分子动力学的超级计算机Anton Ⅱ。
提起Anton Ⅱ，不得不提D. E. Shaw，这位仁兄计算出身，去金融市场赚够了钱，又回归计算化学，搭建了专门用于跑分子动力学的超级计算机Anton，而Anton Ⅱ是性能更强的第二代。
分子动力学也是计算化学手段之一，常规跑点分子动力学也不是难事。但同样是跑，跑的时间长就是可能发现一些跑的时间短所发现不了的东西。虽然近些年GPU的发展MD能跑得更快，但计算量/计算资源依旧是瓶颈。而D. E. Shaw是Relay创始人之一，Relay自然能近水楼台先得月用超算来跑MD，这一般人/实验室/公司都学不来。图1 Relay技术平台概览
图2为Relay目前的管线，包括FGFR2、PI3K、SHP2等，基本上是抗肿瘤小分子靶向药。进展最快的FGFR2及SHP2抑制剂，在一期临床。
图2 Relay目前的研发管线
虽然都是那些靶点，但还是要做出不同。以其FGFR2为例，其做出了其它公司目前都没有做到的选择性。如图3，无论是获批的FGFR抑制剂还是在临床的，都不是FGFR2选择性的，并有较高的高磷血副作用，及较多的病人不耐受。
图3 现有FGFRi都非FGFR2选择性并有副作用
问题是FGFR1、FGFR2结构很相似，做出选择性很难，否则也不会没有别人做出来了。而Relay在跑分子动力学上有巨大优势，这也是他们的特色，他们通过MD模拟发现，虽然静态的FGFR1、2结构很相似 (图4a)，看不出明显差异可用于选择性设计，但它们的动力学表现有所不同 (图4b)。
这两个蛋白的有一个区域，虽然都存在上、下开合动作，但频率不同，FGFR1开合的频率明显高于FGFR2，基于此有可能做出选择性，当然Relay也做到了。
图4a FGFR1与FGFR2结构上很相似
图4b FGFR1 & 2的动力学表现有不同
视频1还是示意FGFR1、2选择性的rational，动画看起来更生动一点。两个蛋白那个区域的开合频率不同，FGFR1频率高，小分子结合上去又脱离了，FGFR2频率低，小分子能较牢固结合，并起到抑制作用。
视频1 FGFR1、2动力学及小分子结合差异的动画
视频2则是示意MD跑的时间长的优势。一般MD跑100 ns或者说0.1 μs就不算短了，此时两个小分子都能牢固结合，看不出差别；而Relay坐拥计算资源，跑了整整10 μs，是常规分子动力学的100倍，却也发现了差别，其中一个小分子仍然牢固结合，而另一个小分子则脱离了口袋。视频2 两个分子的结合差异要很长时间的模拟才看出来
而Relay对FGFR2选择性的设计，也转化为潜在临床优势，如图5，其分子选择性显著高于其它，并展现出疗效，且没有高磷血症的副作用。今年的AACR上也有报道RLY‑4008, a Novel Precision Therapy for FGFR2‑Driven Cancers Designed to Potently and Selectively Inhibit FGFR2 and FGFR2 Resistance Mutations。
图5 Relay的FGFR2i选择性高有潜在临床优势
他们的PI3K也比较有意思，做的是allosteric pocket的对突变体有选择性的PI3Kα抑制剂。其它也有做PI3K选择性的，却是用正构口袋的一点残基差异，做的亚型选择性，而非同一亚型突变体与WT的。
他们先是实验解析了PI3Kα突变体及WT的全长结构，然后基于结构通过计算手段发现可能的allosteric pocket，并据此设计分子，做出选择性 (图6)。不过还处于较早期，披露的信息不多，就不展开了。
图6 Relay突变选择性PI3Kαi的发现流程
以上图片及视频，都来自Relay Therapeutics的公开信息。