近期小分子抗击新冠捷报频传，先是默沙东Molnupiravir临床结果积极，并于近日英国获批，近有辉瑞Paxlovid(主要成分PF-07321332)临床结果更加积极，也寻求近日获批。图1是小分子抗击新冠的三个主力(不全面)，其中Remdesivir最早被寄予厚望，但结果很一般，新近的Molnupiravir与Paxlovid(PF-07321332)目前看还是很有希望。Remdesivir与Molnupiravir靶点都是RdRp，但机理不尽相同，PF-07321332靶点则是蛋白酶Mpro(或称3CLpro)。图1灰色是前药部分，高亮发挥作用的关键基团。如图2，PF-07321332是一个可逆共价酶抑制剂，腈基为warhead，与Mpro

(病毒基因组)，就会在里面引入大量的错误，包括渗入“M”及碱基“A”/“G”的转换。也就是说往病毒基因组中引入了大量的突变，病毒遗传信息被大量“篡改”，基本上完全失去正常功能。图3

Array衍变来的Boulder研发中心看起来也未有明显的独门绝技，似乎比较注重基于结构的药物设计，但更重要的也许是将已有的技术善用之，充分发挥各自的作用罢。

Relay技术平台概览图2为Relay目前的管线，包括FGFR2、PI3K、SHP2等，基本上是抗肿瘤小分子靶向药。进展最快的FGFR2及SHP2抑制剂，在一期临床。图2

Point的另两个在研分子。TPX-0131是靶向ALK，TPX-0046是靶向RET，二者结构好像都没公布，但都是大环分子，也都是为解决耐药突变。图4[4,

元旦假期发过一个获批激酶抑制剂图表，上传到领英还有较多人喜欢，这里修订一下，供参考。另外，获批激酶抑制剂图表里面国产激酶抑制剂那张图有点小错误，就是百济的泽布替尼是3个hinge-HB，图片只标了两个，但发出的已经不能改了，只能借改错字的机会，在正文简单提及。说明一下：这63个激酶抑制剂不包括mTOR抑制剂。mTOR虽然也是激酶，但获批的几个mTORi不是典型的激酶抑制剂。根据结合类型，将63个激酶抑制剂分为type

天然产物有一些大环分子，这里不做讨论；人工设计的大环分子也有上市，并似乎有些popular的趋势。合理大环化，是提高活性的一种方式；而且可能做到分子量相对小(而活性好)，加之比较刚性，透膜及入脑可能有改善。当然，IP通常也有新颖性。图1摘自Schrodinger，右上角示意未环化的线型分子的活性构象，下面是三种环化效果：左边那种使得活性构象不可及，分子活性降低甚至可能丧失；中间那种未起到环化固定构象的目的，比如linker过长过柔，分子活性也难有提高；右侧是合理环化的，稳固了分子的活性构象，活性可能有明显提升。分子要大环化，最好线型分子活性构象本身呈U字形，就是环化的两个位点之间距离较近。另外，要蛋白结合口袋容得下，容得下关环所添加的基团。至于所添加的基团会不会与蛋白有额外作用(或者不好的作用)，那得具体看。图1

先接上回，说一下昨天图表分子的hinge-binding，即下图1：灰色高亮的原子预计是与激酶形成hinge-HB的。除泽布替尼，这些分子都没有(公开的)晶体结构，但大多数能找到相似度较高且有晶体结构的的分子。总的来说，这里标识的hinge-binding

还是kinase，不过这次主要从药物设计角度，看看BTK的几个上市药物及临床分子。BTK，具体生物学背景就不介绍了，总之是个kinase，适应症及潜在适应症是一些肿瘤(白血病、淋巴瘤)及自身免疫性疾病。今年新冠也有BTKi的身影，大概是用其免疫抑制的功能，减轻“细胞因子风暴”，不过具体效果不知如何。目前BTKi批准了3个分子，分别是Ibrutinib、Acalabrutinib及Zanubrutinib，适应症都是肿瘤领域。这3个分子都是共价结合，事实上正是Ibrutinib的巨大成功(近几年销售额top10)，让人们重新审视共价抑制剂，开发了更多选择性共价抑制剂，比如奥希替尼(AZD9291)、KRASG12Ci等。后续的BTKi，分了两个发展方向，一个是做非共价抑制剂解决耐药问题(Cys481突变会导致现有药物无效)，另一个是做其它适应症也就是自身免疫性疾病。机理上来讲BTKi对一些自身免疫疾病应该有效果，但现有药物选择性还不够高，要开发自身免疫病的适应症，还需要进一步提高选择性、减轻脱靶副作用。更新：写完后发现Ibrutinib于2017年拓展适应症cGVHD(移植物抗宿主病)，也是个自身免疫病；不过总的来说，上市的3个药，适应症仍主要局限在抗肿瘤领域。表1是下面要讨论的分子，包括上市的3个药物及部分临床分子。图1

蛋白激酶是比较大的家族，它可以将ATP上的磷酸基团转移到蛋白上，导致蛋白磷酸化，激活信号通路进而参与众多的生理过程，如细胞存活，增值，分化，迁移等,所以蛋白激酶抑制剂为药物研发热点之一。激酶抑制剂有不同分类方法，同样是按照结合模式，不同文章提到的分类方法也略有不同。个人感觉首先可分ATP竞争性与ATP非竞争性，ATP竞争性可进一步分为type

inhibitor，基本都靶向EGFR、BTK。图表为个人制作，信息来源于网络(点击下方阅读原文)，转载请标明。