新冠小分子 -- 既生瑜, 又生亮

近期小分子抗击新冠捷报频传，先是默沙东Molnupiravir临床结果积极，并于近日英国获批，近有辉瑞Paxlovid(主要成分PF-07321332)临床结果更加积极，也寻求近日获批。

图1是小分子抗击新冠的三个主力(不全面)，其中Remdesivir最早被寄予厚望，但结果很一般，新近的Molnupiravir与Paxlovid(PF-07321332)目前看还是很有希望。

Remdesivir与Molnupiravir靶点都是RdRp，但机理不尽相同，PF-07321332靶点则是蛋白酶Mpro(或称3CLpro)。

图1

灰色是前药部分，高亮发挥作用的关键基团。

如图2，PF-07321332是一个可逆共价酶抑制剂，腈基为warhead，与Mpro 145位Cysteine形成可逆共价键。

图2

看一看PF-07321332的结合模式 (图3)，这是个拟肽分子，从右向左，P1'腈基与CYS145形成共价键及一个HB，P1内酰胺形成两个HB，P2结构刚性并较完美匹配偏疏水的亚口袋，P3可能遮蔽后面两个HB此外也有点疏水作用，P4三氟甲基匹配偏疏水区，此外，主链上的酰胺也有形成HB，详见图。

图3

这里的共晶结构是7VH8，目前披露的共晶结构还有7SI9，二者类似。

那PF-07321332分子是怎么来的呢？

图4是找到的与PF-07321332结构相近、且较早就已公开的分子，上面是化学结构，下面是结合模式叠合。

首先辉瑞早些年SARS的时候筛选了一些分子，包括图中的PF-07304814/PF-00835231，即他们并不是近两年从头开始研究的，而是之前有一定积累。详情可以参考文献2文献3。

此外，也可以明显看出PF-07321332与2011年已上市的药Boceprevir相似度较高，Boceprevir是针对HCV NS3蛋白酶的，由于HCV NS3与新冠Mpro口袋区相似度较高，Boceprevir也表现出对新冠病毒的抑制。当然，辉瑞PF-07321332到底有没有借鉴Boceprevir不得而知。

图4

图4下面蛋白都是新冠Mpro，小分子详见图注。

比较两款潜力新冠小分子，虽然不是头对头，但看起来辉瑞Paxlovid(PF-07321332)疗效比默沙东Molnupiravir更好。此外，默沙东Molnupiravir有潜在致突变风险，当然以目前结果看未见明显风险；辉瑞Paxlovid(PF-07321332+Ritonavir)为了改善PF-07321332代谢而加了3A4酶抑制剂Ritonavir，如需同时服用其它药物也要注意。

这次疫情全球流行后，辉瑞先跟Moderna开发了新冠疫苗，获批后大卖；后来(也就是上个月)默沙东的新冠小分子临床结果积极，疫苗公司下挫；前几天默沙东新冠小分子刚英国获批，紧接着辉瑞新冠小分子临床揭晓，结果更加积极，默沙东及Moderna都下挫，而辉瑞分子又与默沙东11年上市的药较像。

关于默沙东新冠小分子Molnupiravir及吉利德Remdesivir的机理，可以参考下图，或者移步前些天写的文章默沙东新冠小分子--机理与结构。

Molnupiravir有两种tautomer，可分别与碱基A或G配对

Molnupiravir引入错误配对使病毒基因大量突变丧失功能

Remdesivir腈基与RdRp残基有clash卡住病毒RNA合成

主要参考

1. Protein Cell . 2021 Oct 22;1-5. doi: 10.1007/s13238-021-00883-2.

2. J Med Chem . 2020 Nov 12;63(21):12725-12747. doi: 10.1021/acs.jmedchem.0c01063.

3. Science. 2021 Nov 2;eabl4784. doi: 10.1126/science.abl4784.

4. RCSB protein data bank

5. Nat Struct Mol Biol . 2021 Sep;28(9):740-746. doi: 10.1038/s41594-021-00651-0.

6. Mol Cell . 2021 Apr 1;81(7):1548-1552.e4. doi: 10.1016/j.molcel.2021.01.035.