CCM 50周年系列：成人脓毒症研究/启示 50 年——漫漫长路
图 1. 1970-2020 年败血症关键事件时间线。
ABMS = 美国医学专业委员会，COVID-19 = 2019 冠状病毒病，CVC = 中心静脉导管，EGDT = 早期目标导向治疗，MODS = 多器官功能障碍评分，PAC = 肺动脉导管，RCT = 随机对照试验，rhAPC = 重组人活化蛋白 C，SOFA = 序贯器官衰竭评估，SSC = 拯救脓毒症运动，TPN = 全肠外营养，WHO = 世界卫生组织。
1970-1974 年——引入了用于心输出量和心内压床边测量的 PAC，并允许表征感染性休克的血液动力学特征。ICU 中中心静脉导管相关感染的发生和临床影响被认识。使用鲎裂解物测定法建立了革兰氏阴性菌血症、内毒素血症和败血症表现之间的联系。
1975-1979 年——研究ICU 中脓毒症和全肠外营养的代谢反应的间接测热法和氮平衡很流行。出现了脓毒症的动物模型。
1980-1984 年——据报道脓毒性休克患者出现严重但可逆的心肌抑制。外毒素是脓毒性休克综合征的一个原因，并与卫生棉条的使用和金黄色葡萄球菌有关。
1985-1989 年——大剂量甲泼尼龙未能降低严重脓毒症和脓毒性休克的死亡率。术语“败血症综合征”被创造来代表感染引起的器官功能障碍。危重病性多发性神经病被确认。
1990-1994 年——共识会议发布了脓毒症的第一个定义。抗介质疗法在脓毒症动物模型中显示出前景，一项抗内毒素疗法研究发现该疗法有效。一氧化氮被命名为“年度分子”，因为其在脓毒症病理生理学中的作用不断得到阐明。
1995-1999 年——序贯器官衰竭评估 (SOFA) 评分和多器官功能障碍评分作为量化脓毒症器官功能障碍严重程度的评分出现 (14, 15)。创新败血症疗法的大型临床试验并不成功。
2000-2004 年——一项单中心研究表明，早期目标导向疗法 (EGDT) 改善了败血症引起的组织灌注不足的结果。严重脓毒症和脓毒症休克的拯救脓毒症运动 (SSC) 指南已发布。据报道，重组人活化蛋白 C (rhAPC) 可降低严重脓毒症的死亡率。研究发现氢化可的松和氟氢可的松替代疗法可降低相对肾上腺功能不全的脓毒性休克患者的死亡率和血管加压药给药的持续时间。引入了第一个用于早期检测和管理严重脓毒症的 SSC 脓毒症集束化策略。
2005-2009 年——对脓毒性休克患者给予适当抗生素的时间每延迟一小时就会增加死亡率。第二项对不太严重的脓毒性休克患者进行应激剂量皮质类固醇的随机试验未能证实与替代疗法相关的死亡率降低。
2010-2014 年——在早期脓毒性休克中 EGDT 与常规治疗的两项大型随机试验显示结果没有差异。一项在脓毒性休克患者中使用 rhAPC 的后续试验未能降低 28 天或 90 天的死亡率。
2015-2020——第三次共识会议发布了脓毒症和脓毒性休克的修订定义，并建议删除“严重脓毒症”一词。两项大型多中心随机临床试验支持压力剂量类固醇对持续需要中至高剂量血管加压药的感染性休克患者的益处。对参加 SSC 国际执行改善 (PI) 计划的 17,500 多名患者进行的分析表明，脓毒症集束化的依从性与死亡率之间存在关联。世界卫生组织 (WHO) 的一项决议将脓毒症确认为全球卫生重点。COVID-19 大流行成为 ICU 治疗的重中之重。
90 年代初出现的传统思想认为，脓毒症引起的器官功能障碍是由毒素产生的促炎症反应驱动的，例如肿瘤坏死因子、白细胞介素 (IL)-6、IL-1、IL-8。随后添加了一个相互交织的促凝血反应，如下所述）。该理论的预测逻辑的延伸是，直接干预阻止被认为导致这种器官功能障碍的毒素和介质将导致发病率降低和生存率提高。这些预测的结果没有发生。在当代文献中，经常描述在脓毒症中可能观察到的非常高水平的促炎细胞因子状态，即所谓的细胞因子风暴。这一发现的临床意义尚不清楚。最适合细胞因子风暴特征的两种情况是噬血细胞综合征、噬血细胞淋巴组织细胞增生症和巨噬细胞活化综合征。还应该注意的是，大手术可能会产生与脓毒症相似的细胞因子反应。
许多研究人员已经针对下调初始促炎阶段进行研究，但没有成功。虽然包括早期抗生素等临床管理方法的改进，使大多数患者在疾病的早期存活，但晚期死亡率仍然很高。大多数在医院死亡的脓毒症患者一般发生在 5 天后，并且经常被发现有继发感染。这些观察结果导致了一种假设，即促炎和抗炎细胞因子的持续存在（无法实现体内平衡）导致免疫抑制。
近年来，描述脓毒症病理生理学的流行机制已经更新。首先，宿主对感染的反应失调本质上并不只是促炎性的。现在已知伴随炎症阶段的是互补的抗炎反应，其时间、持续时间和强度与促炎反应一样可变。有趣的是，这种“抗炎反应”于 1996 年由 Bone 首次描述，他是 1991 年召开并于 1992 年发表的关于脓毒症定义的第一次共识会议的主席。但此后这个概念沉寂了十多年。最近，作为负面结果的可能因素和潜在的治疗目标，人们对抗炎反应的兴趣重新浮出水面。促炎和抗炎因子（分别通过先天性和适应性免疫反应介导）的组合，以及患者特定的变量，如遗传和健康状况，可导致不同脓毒症患者在任何阶段的异质免疫反应。宿主免疫反应似乎在不断发展。此外，抗炎反应不一定“跟随”促炎反应，可能同时发生。对感染反应的病理生理学认识的提高促使人们寻找新的治疗药物。在大型、多中心试验未能找到能够抑制促炎反应的“一刀切”免疫调节剂之后，研究人员现在正在研究在免疫抑制阶段刺激患者免疫系统的药物。已经确定了预示这一疾病阶段的几种生物标志物。免疫检查点抑制剂，如程序性细胞死亡 1 (PD-1) 及其程序性死亡配体 1 (PD-L1) 作为细胞周期调节剂，是 T 细胞发育的自然组成部分。PD-1/PD-L1 在 T 细胞中诱导细胞周期停滞、增殖抑制和细胞因子释放减少。单核细胞上 PD-L1 的表达与脓毒症患者的死亡率相关。研究已经确定了其他免疫抑制标志物之间的关联，例如淋巴细胞减少、IL-7 升高、干扰素-γ 和死亡率。
脓毒症病理生理学的另一个重要方面是止血失调以及促炎和促凝途径之间的相互作用。这种相互作用的关键是从被破坏的内皮（除了单核细胞和多形核细胞）释放组织因子。
现在还认识到，脓毒症的失调具有相当大的复杂性，最初并未意识到这一点。这包括炎症的神经控制失调、体温调节和唤醒、线粒体功能障碍和糖酵解的改变。在相当大比例的患者中，初始高水平的皮质醇和血管加压素预示着神经内分泌反应，随后在相当大比例的患者中两者相对不足。这种模式需要考虑脓毒症的病理学和指导治疗决策。
不管脓毒症中器官功能障碍背后的实际驱动力如何，我们迄今为止的理解都取决于存在和增加的介质的关联。缺乏针对细胞因子反应的特定干预措施，这些干预措施已显示出可支持因果关系的结果改善。最近对脓毒症表型的鉴定表明，脓毒症的病理生理学并不统一，免疫、心血管、内分泌甚至微生物菌群的变化可能会影响疾病的进程和对治疗的反应。脓毒症表型的鉴定可能对未来脓毒症临床试验的设计具有重要意义。
脓毒症可由细菌、真菌或病毒感染引发。重症和危重症 COVID-19 患者符合既定的脓毒症临床标准，并且 COVID-19 的器官功能障碍似乎与其他病原体引起的脓毒症所导致的器官功能障碍相同。正如预期的那样，一些严重的 COVID-19 患者患有多器官功能障碍，包括急性呼吸窘迫综合征、分布性休克、急性肾损伤、凝血异常、大脑和胃肠道功能障碍，代表了脓毒症引起的病理生理学范围。因此，正如预期的那样，重症 COVID-19 患者的临床表现与其他病原体引起的脓毒症无法区分。公众以及许多卫生保健工作者、研究人员和政策制定者并未广泛将 COVID-19 视为病毒性脓毒症，这反映了对脓毒症诊断的了解程度。肺器官功能障碍占主导地位，并且不清楚是否在任何个体患者中这种肺功能障碍是由病毒直接损伤、对感染的不同步免疫反应或两者的某种组合引起的，这进一步混淆了这个问题。
1989 年，Bone 等人引入了“脓毒症综合征”的概念，其特征是感染、体温过低或体温过高、心动过速、呼吸急促和低灌注引起的终末器官功能障碍。脓毒症共识定义（标准）的前两次更新发表于 1992 年和 2003 年（1991 年和 2001 年举行的会议），并将“脓毒症、严重脓毒症和脓毒性休克”确定为疾病谱的关键分层。“脓毒症”最初被定义为疑似或证实存在具有四种全身炎症反应综合征 (SIRS) 标准（呼吸急促、心动过速、体温过高或过低、白细胞增多或白细胞减少）中的至少两种的感染。“严重脓毒症”描述了符合脓毒症标准并且也有可识别器官功能障碍的患者。“脓毒性休克”被定义为急性循环衰竭，其特征是在其他原因无法解释的充分液体复苏后持续动脉低血压。这些关系的经典维恩图来自 1991 年的共识会议（图 2）。
图 2. 全身炎症反应综合征 (SIRS)、脓毒症和感染之间的相互关系。
2001 年修订的共识定义基于 1991 年的sepsis-1建立，sepsis-2扩大了脓毒症的全身表现，提醒临床医生将脓毒症视为一种诊断。此次更新增加了临床症状、实验室异常和体格检查结果作为可能的脓毒症标志物。sepsis-2使用“一些”临床结果来定义，而不是既定的脓毒症诊断所需的特定数量结果来诊断，sepsis 2.0扩大的诊断范围，需要临床医生的诊断专业知识，以检测与疾病相关的多变且通常是细微的变化。当时出于研究登记的目的考虑引入了一个简洁的脓毒症检查表，以利于临床医生确定 2001 年共识定义指定的更新参数，但简表的发布推迟了。这种判断空间在尊重实际临床情况的同时，限制了定义的标准化。除了器官功能障碍或组织灌注不足的定义之外，脓毒症的大多数临床试验继续使用 SIRS 标准作为研究招募的基础。
2014 年，重症监护医学学会 (SCCM) 和欧洲重症监护医学学会召集了一个脓毒症专家小组，重新审视败血症的定义。这些专家的发现和结论以及描述定义的数据驱动基础于 2016 年发表。该委员会的目标是完善定义并制定临床标准，以预测不良结果，包括 ICU 住院时间的延长和死亡。众所周知，“脓毒症-3”对流行的脓毒症定义提出了重大改变。脓毒症被定义为“由宿主对感染的反应失调引起的危及生命的器官功能障碍”。器官功能障碍被定义为“感染后总序贯器官衰竭评估 (SOFA) 评分 ≥ 2 分的急性变化”。重要的是，建议将脓毒症进展的三个阶段改为感染、脓毒症和脓毒性休克，从而消除“严重脓毒症”一词。没有器官功能障碍的炎症反应的体征和症状的简单感染，以前定义为败血症，将改为“感染”。“脓毒症”将被重新定义为有器官功能障碍证据的感染，而“感染性休克”将根据使用多个大型数据库的回归分析被定义为感染、低血压（平均动脉压 [MAP] < 65 mm Hg 或收缩压 < 90 毫米汞柱）、血管加压药依赖和乳酸值大于 2 毫摩尔/升。这些变化的部分动机是从业者通常使用术语“脓毒症”来指代感染和器官功能障碍恶化的患者，在常规引用术语“脓毒症”和“严重脓毒症”时会导致认知失调。
在将 2001 年共识会议的临床标准纳入预测模型中，并在多个大型 EHR 数据库中进行测试后，得出了一个新的清单，快速 SOFA (qSOFA)，用于预测长期使用抗生素的患者的 ICU 住院时间和死亡率，或疑似感染。qSOFA 评分为精神状态改变（格拉斯哥昏迷量表 < 15）、收缩压小于或等于 100 毫米汞柱和呼吸频率大于或等于 22/分钟分配一个分数。2 分或更高的分数与住院死亡率显著增加有关。对于入住 ICU 的患者，发现传统 SOFA 评分比 qSOFA 更能预测 ICU 住院时间延长和死亡率。
据报道，感染引起的器官功能障碍的两个标准之间有 92% 的重叠，即具有相似死亡率的 Sepsis-2“严重脓毒症”和 Sepsis-3“脓毒症”。然而，在同一研究中，与脓毒症休克的 Sepsis-2 标准相比，脓毒性休克的 Sepsis-3 标准死亡率增加。后者在死亡率方面的差异可能反映了在 Sepsis-3 标准中加入了升高的乳酸。另一项研究发现，当患者同时满足脓毒症的两个标准时，与单独使用任一组标准相比，死亡风险会增加，这表明在同一模型中同时包含 SIRS 标准和 SOFA 标准可以提高对死亡率的区分。尽管文献并不统一，但我们认为，绝大多数证据支持基于 Sepsis-2 和 Sepsis-3 的脓毒症标准代表不同的患者人群。
尽管得到了 30 个国际重症监护协会的支持，但提议的 Sepsis-3 定义在发表后引起了相当大的争议 。sepsis-3 的优势包括使临床医生倾向于使用术语“脓毒症”来指代器官衰竭恶化的患者、采用数据驱动的评分来预测临床恶化以及建立基于证据的脓毒性休克定义。确定一组具有较高死亡风险的脓毒症患者。Sepsis-3 定义的一个缺点包括与国际疾病分类第 10 次修订版代码不兼容，后者仅识别 Sepsis-2 术语，产生医保索赔支付问题，尤其是在美国。提议的 Sepsis-3 标准也使医疗保险和医疗补助服务中心 (CMS) SEP-1 倡议正在进行的脓毒症 PI 倡议复杂化。这些程序使用 1991/2001 定义（标准）来识别脓毒症。最后，qSOFA 评分大于或等于 2 对预测发展中国家疑似感染患者死亡的敏感性较低。
自 1984 年发表了第一个关于在脓毒性休克中使用高剂量类固醇的大型随机多中心临床试验以来，感染引起的器官功能障碍的识别基本上仍然是临床试验注册标准有效性的函数。然而，在世纪之交之后，人们越来越意识到脓毒症对社会健康的巨大影响，并且出现了提倡早期诊断和治疗败血症以促进更好结果的出版物。为了解决这些问题，开发了手动和电子筛查工具来及时识别急诊科 (ED) 和医院住院病房中感染引起的器官功能障碍的患者。已经研究了使用 SIRS 标准、qSOFA、国家早期预警评分、修正预警评分以及最近的机器学习的筛选工具。SIRS 标准通常被认为过于敏感，以提醒床边医生存在感染引起的器官功能障碍，而 qSOFA 被认为不够敏感。
在 1980 年代后期，从鉴定细胞因子/趋化因子生物标志物（例如肿瘤坏死因子 α、IL-1 和 IL-6）开始，人们对微生物毒素的宿主炎症反应有了更好的了解。到 2010 年，已鉴定出近 180 种与脓毒症相关的生物标志物。研究人员最初希望会出现一个单独的生物标志物（或其中的一组）来识别脓毒症或预测脓毒症的不良结果，但对已知生物标志物的敏感性和特异性的担忧限制了它们的使用。
在 1980 年代和 1990 年代，急性期蛋白 C 反应蛋白和降钙素原作为候选物出现，以帮助识别细菌感染患者。这些测试的敏感性和特异性不足，不能单独用作决策工具，来决定是否对疑似脓毒症患者经验性应用抗生素。
1970 年，Weil 和 Afifi 发表了一份关于 142 名循环（包括感染性）休克患者的报告，发现乳酸水平升高与死亡风险增加之间存在关联。由于 PAC 于 1970 年首次在床边常规使用，并被整合到临床研究中，研究人员测量了氧气输送、氧气获取和各种其他氧气衍生变量，作为休克严重程度的标志物。临床医生使用这些变量来设置参数并建立治疗目标。研究将氧气输送的增加与氧气消耗的增加联系起来，即所谓的氧气消耗的供应依赖性。创造了“氧债”一词来描述这种依赖性，这通常与乳酸值升高有关。其他人警告说，同样的变量，心输出量对于氧气输送和氧气消耗的计算是常见的，并且可能完全解释了明显的相关性。研究人员确定了一个关键的氧气输送点，低于该点氧气消耗量减少，高于该点则保持不变，即氧气输送/氧气消耗量曲线的弯头。随后，几项单中心研究表明，将氧输送量提高到超正常值对脓毒性休克有益 。
这些研究之后是两项大型多中心随机试验，这些试验并未证明超常氧输送的益处，一项研究发现与死亡率增加有关。 1996 年一项应用倾向评分对大型心脏数据库中的患者进行匹配的观察性研究显示，使用 PAC 与 30 天死亡率增加之间存在关联，这加剧了前十年开始出现的担忧。在 2000 年至 2005 年间发表了其他的随机对照试验后，未能显示 PAC 在各种 ICU 人群中的益处，PAC 的使用继续稳步下降，如今，它很少用于评估和治疗感染性休克。这种使用量下降的原因是由于可以使用侵入性较小的替代方法来估计血流量和心内压。2001 年，当 PAC 的使用已经在下降时，Rivers 等人发表了一项具有里程碑意义的研究，介绍了“EGDT”。在这项单中心研究中，城市 ED 中组织灌注不足（收缩压 ≤ 90 mmHg 或乳酸≥ 4 mmol/L）的严重脓毒症或脓毒性休克患者，采用包括中心静脉导管插入术。EGDT 组通过增加氧气输送将中心静脉压 (CVP)、MAP 和上腔静脉氧饱和度 (Scvo2) 优化至正常值。EGDT 试验与早期失败的增加氧气输送研究之间的主要区别是侧重于在 ED 中的早期表现，与入住 ICU 后的后期研究相反。尽管重复乳酸评估不是 EGDT 方案的一部分，但其他研究人员继续发现较高的乳酸值与较差的结果相关，而增加乳酸清除率与改善的结果相关。在脓毒性休克患者中，清除 10% 的基线升高的乳酸水平与实现 Scvo2 的正常化等效地降低了住院死亡率。 EGDT 得到了 SSC 的认可，并最终得到了国家质量论坛（NQF）在脓毒症 PI 测量的早期版本中的认可。2014 年和 2015 年，三项大型随机对照试验将 EGDT（以 CVP 和 Scvo2 为目标）与常规治疗（无 CVP、Scvo2 目标和无中心静脉导管）进行了比较，结果表明常规治疗不劣于 EGDT。CVP 和 Scvo2 目标随后从 NQF 质量度量中删除，然后医疗保险和医疗补助服务中心 (CMS) SEP-1 倡议认可的第一个美国国家脓毒症质量衡量标准公布。SEP-1 于 2015 年获得批准，强制要求医院层面报告对脓毒症进行循证治疗的依从性。SEP-1 的要素之一包括评估患者的乳酸水平，如果乳酸水平升高大于或等于 4 mmol/L，则需要在补液后重新评估组织灌注和血管内容量状态。脓毒性休克患者乳酸升高的病理生理学性质仍有争议。虽然最初认为与组织中氧气供应减少时的无氧糖酵解一样简单，但现在认为乳酸升高的病因要复杂得多。可能的机制包括生产过剩、清除/利用降低、对肾上腺素能治疗的炎症反应以及无氧和有氧糖酵解。线粒体功能障碍以及内源性和外源性儿茶酚胺也可能导致乳酸升高。尽管有足够的氧气和营养物质用于有氧糖酵解，但一些癌细胞可以使用效率较低的途径产生能量，优先通过乳酸发酵代谢葡萄糖，产生高乳酸水平。最近，在活化的免疫细胞中也观察到了这种情况，并假定可能发生在败血症中。与由氧气驱动的较慢的传统有氧糖酵解相反，这种快速糖酵解将为免疫系统提供即时能量。毫无争议的是，乳酸水平升高与死亡率相关，而乳酸水平的显著降低与结局改善相关。
在过去的几十年里，脓毒症和脓毒性休克管理方面存在许多激烈争论。虽然一些问题已经得到很好的研究，但其他问题还需要更多的研究。
脓毒症中最有趣的正在进行的辩论之一围绕抗生素的及时给药。多项研究表明，脓毒症和脓毒性休克患者延迟抗生素给药会增加死亡风险。大多数采用脓毒症治疗集束化策略（基于证据的脓毒症治疗分组）的质量改进计划已证明高度符合抗生素管理规范，并且全州、区域和国际计划已证实对抗生素建议的更高依从性可提高生存率。作为平衡考虑，由于质量措施要求对脓毒症或脓毒性休克患者尽早使用抗生素，已发表的数据并未确定抗生素耐药性或艰难梭菌感染率的增加。在这些项目的研究期间，全国多重耐药细菌感染和艰难梭菌感染的发生率实际上已经下降。
尽管有这些令人信服的数据，但没有公开的证据表明遵守脓毒症质量改进计划（包括抗生素给药要求）会造成危害，由此部分文章表达了对早期向 ED 患者使用抗生素的担忧，这些患者最终可能不会有感染。我们同意在排除感染后立即停用抗生素（排除生理或实验室干扰的原因），这很重要！许多医院网络和 PI 倡议提倡强有力的抗生素管理计划，以促进在没有感染的患者中快速停用抗生素。尽管关于滥用抗生素的危险性的评论作者旨在适当地解决可能的危害，但当早期治疗一直被证明可以降低脓毒症和脓毒性休克的死亡率时，鼓励延迟抗生素使用的评论令人担忧。脓毒症质量改进措施的管理者对这些担忧做出了回应 。对这些措施的一些批评被要求印刷更正。值得一提的是，对于脓毒症（一种与高死亡率风险相关的疾病）使用抗生素的风险，最终被证明没有细菌感染，与随意使用抗生素治疗耳部和喉咙感染（死亡率风险最小的疾病，主要是病毒性的）进行比较，显得证据苍白！ SSC 2020 脓毒症和脓毒性休克诊断和管理指南推荐了一种新的方法，用于根据脓毒症的可能性和是否存在脓毒症休克，在可能存在脓毒症的情况下做出有关经验性抗生素的决策。如果确诊为脓毒症或脓毒性休克，建议在 1 小时内使用抗生素。当脓毒症或脓毒性休克诊断不太明确时，应在出现休克的情况下在 1 小时内给予抗生素治疗，如果未出现休克，则应快速评估感染性与非感染性诊断。如果感染仍然可能或可能发生，请在 3 小时内使用抗生素，如果不太可能，则停止使用抗生素并继续密切监测。这种策略的有效性仍未得到研究。
关于初始液体复苏也存在争议，这在历史上是脓毒症和脓毒性休克早期治疗的基石推荐。2020 SSC 指南和美国 SEP-1 质量指标建议，对于脓毒症引起的组织灌注不足或脓毒性休克的患者，在前 3 小时内至少需要静脉注射 30mL/kg 的晶体液。SSC 指南不建议在没有脓毒症引起的低灌注（通常表现为初始低血压和/或乳酸 ≥ 4 mmol/L）的情况下对脓毒症患者进行特定数量的晶体液复苏）。已经完成了几项研究，其中包括 20 至 30 mL/kg 晶体液的初始复苏，并且证明了规范化初始复苏的死亡率益处或当两个研究组都包括使用约 30 mL/kg 晶体液进行初始复苏时，治疗的非劣效性。需要并正在进行进一步的研究（Crystalloid Liberal or Vasopressors Early Resuscitation in Sepsis [CLOVERS], NCT03434028）来确定脓毒症和脓毒性休克的低血压患者早期输液的最佳方法和剂量。晶体液已被推荐作为复苏的一线液体，这些液体是最广泛可用的。与生理盐水相比，在复苏中使用平衡晶体液（乳酸林格氏液、醋酸林格氏液、血浆）可改善结局，包括死亡、肾功能恶化和透析开始的综合终点减少。
自 1963 年发表关于脓毒症中皮质类固醇的第一项随机对照试验以来，已经有 40 多项随机对照试验进一步阐明是否以及何时对脓毒症患者使用皮质类固醇。文献中出现了两项关于皮质类固醇使用和脓毒性休克死亡率的数据相互矛盾的大型试验，但两项研究都表明使用皮质类固醇可缩短 ICU 住院时间。尽管关于脓毒性休克中使用皮质类固醇的死亡率益处的争论仍在继续，但大多数试验表明，与安慰剂相比，使用皮质类固醇治疗后休克的时间更短。2020 年 SSC 指南建议每天使用 200 mg 静脉注射皮质类固醇治疗脓毒性休克和持续血管加压药治疗≥0.25 μg/kg/min 且持续至少 4 小时的成人患者。
血管加压药是用于休克的基本药物之一。这些年来，血管加压药选择分为一线、二线和三线已经变得更加清晰。在 1970 年代中期，去甲肾上腺素被视为一种强大的血管加压药，但关于如何使用它的经验有限。当时，去甲肾上腺素（品牌名称 Levophed）通常被学员称为“让他们死”，因为它不是一线选择（通常是多巴胺），当它最终添加时，从预后的角度来看患者通常已处于深渊。随着对使用的熟悉和更多研究的发表，去甲肾上腺素逐渐成为脓毒性休克的首选药物，与 2004 年和 2008 年 SSC 指南中推荐的多巴胺一样。在 2010 年发表一项大型随机临床试验后，去甲肾上腺素现在是脓毒性休克的一线血管活性药物（2012、2016 和 2020 SSC 指南），因为与多巴胺相比，它被证明与较低的死亡率和较低的心律失常风险相关。如果去甲肾上腺素不能达到 MAP 目标，低剂量加压素和肾上腺素是合理的二线药物。多巴胺和去氧肾上腺素不再被推荐用于经验性治疗，而是保留用于特定的感染性休克患者的窦性心动过缓（多巴胺）和严重的快速性心律失常或非常高的心脏指数/非常低的全身血管阻力情况（去氧肾上腺素）。血管紧张素 II 是一种内源性血管收缩剂，最近被批准用于治疗分布性休克，包括脓毒性休克。在一项临床试验中，当纳入标准限制了低心输出量状态的患者时，它显示出升高血压并且似乎是安全的（Khanna 等）。需要进一步的研究来阐明它作为血管加压药在脓毒症治疗中可能具有的任何作用。血管加压药开始的最佳时机尚不清楚；然而，尽早开始血管加压药治疗可能会更快地达到目标 MAP，从而促进组织灌注。血管加压药的早期应用也可能限制输液量，这可以改善潜在的液体超负荷。
最初，人们对阻断或中和脓毒症毒素和介质通路的成功潜力充满热情。两项“当时被认为是大型”脓毒症创新疗法的随机多中心临床试验最初作为阳性试验发表，两者都激发了成功阻断脓毒症中促炎或促凝途径的热情（Ziegler 等人，Bernard 等人）。然而，这两种情况的验证性试验均未能确定获益（Ranieri 等人、McCloskey 等人）。尽管超过 50 项大型国际随机对照试验研究了有前景的免疫调节剂，尽管在动物模型中有明显的益处，但这些试验中的每一项都是阴性的（无论是最初还是验证性试验）。表 1 展示了在临床试验中失败的各种生物反应调节剂。这些试验的失败可能是由于脓毒症和脓毒性休克患者的异质性、临床试验设计的缺陷、可能导致脓毒症的多种途径以及脓毒症病理生理学的复杂性。动物研究和阴性临床试验中有益结果的不一致可能是由于通常在脓毒症损伤之前对动物进行干预或动物模型的不足（例如，在鼠模型的情况下，缺乏免疫学内存）。克服这些挑战将促进向精准医疗的过渡，并实现成功的靶向免疫调节治疗。
表格1. 在脓毒症临床试验中未能产生临床结果益处的生物反应调节剂
SSC 成立于 2002 年，旨在为临床医生提供脓毒症和脓毒性休克管理指南，以减少这种疾病造成的巨大死亡负担。截止 2020 年指南已经发布了五份指南。SSC PI 计划于 2004 年第一版指南发布后启动。PI 计划以“脓毒症集束化策略”为特色，与 SSC 指南一样，它经历了多次更新，并结合了循证 SSC 指南中的选定干预措施。研究表明，对脓毒症集束化策略的依从性增加与生存率提高有关。SSC 指南建议医院有一个 PI 计划来筛查可能存在脓毒症的患者。
SCC 指南的 2018 年特别更新描述了“Hour-1 Bundle”。这个新的组合反映了迅速治疗脓毒症和脓毒性休克患者的紧迫性。Hour-1 Bundle 要求提供者在诊断出脓毒症后的第一个小时内开始但不一定完成最重要的 3 小时和 6 小时治疗要素。需要进一步研究以评估 Hour-1 Bundle 实施的可行性和有效性。
脓毒症的治疗贯穿整个治疗过程——从院前环境到急性后治疗。大多数脓毒症患者最初就诊于 ED，50% 的患者通过紧急医疗服务就诊。在 2000 年代初期，到达 ED 的方式成为一个研究新兴领域，在 2011-2015 年间，院前脓毒症的识别和治疗成为脓毒症治疗的一个重要焦点。
2005 年，SSC 开启了他们工作的第三阶段（第一阶段是巴塞罗那宣言，承诺降低败血症死亡率，第二阶段是制定脓毒症指南）。第三阶段重点关注全球医院的 PI，特别关注 ICU、ED 和病房的治疗质量。在这项早期工作中，大多数医院都使用纸质图表来筛查脓毒症并记录任何干预措施。护士被确定为筛查患者可能的脓毒症并启动支持早期治疗的方案的第一线。
2010 年，III 期 SSC PI 倡议的结果显示，与在急诊室就诊的患者 (27.6%) 或因其他原因已经入住 ICU 并随后被诊断为严重败血症 (41.3%)的患者相比，在病房出现严重败血症并随后入住 ICU 的患者死亡率较高 (46.8%)。这些发现促使 2014 年启动了 SSC 的 IV 阶段，这是一项 PI 计划，其重点是对进入内科和外科病房的脓毒症患者的识别和治疗。参与者的工作假设是，在 III 期观察到的死亡率差异是由于败血症识别和治疗的延迟，促使 IV 期口头禅“每天、每个班次筛查每个患者”。
到 2015 年，医院已广泛采用 EHR，大多数设施从可能的脓毒症的手动筛查过渡到使用实时脓毒症警报的基于 EHR 的筛查。虽然 EHR 代表了允许更广泛筛查的进步，但这些工具的敏感性和特异性仍然不理想。
大多数关于脓毒症流行病学的出版物，无论是基于索赔还是基于注册，都得出结论，美国和其他发达国家的脓毒症死亡率正在下降。一项基于 EHR 的大型回顾性分析得出的结论是，2009 年至 2014 年期间，败血症导致的住院死亡率稳定无变化。然而，一些相同的研究人员进行的另一项基于 EHR 的分析得出的结论是，脓毒性休克导致的住院死亡率从 2005 年到 2014 年一直在稳步下降。最近的一项研究估计，全球每年有 2600 万脓毒症幸存者。鉴于近年来观察到的存活率可能增加，了解治疗这些患者的方法至关重要。研究表明，脓毒症恢复的可能性由多种因素决定，而恢复在很大程度上取决于脓毒症前的功能状态。脓毒症相关入院后的急性后治疗很常见，在严重脓毒症后更常见。近 20 年前，“脓毒症后综合征”被描述为一种与死亡风险增加和生活质量下降相关的综合征。2010 年，在一次专家共识会议上创造了“重症监护后综合征”一词，该会议描述了幸存者及其家人在患重病后出现新的或恶化的情况。
迄今为止，用于脓毒症患者的急性后治疗需求的资源不足。大约三分之一的脓毒症幸存者接受熟练的家庭护理，而其他人则出院到熟练的护理机构。数据表明，脓毒症患者再次入院接受急诊治疗的风险很高。在接受采访时，出院的脓毒症患者报告生活质量下降。对幸存者来说，最重要的是恢复“正常生活”，重新行走，并在没有认知障碍的情况下康复。尽管如此，预测脓毒症患者康复的有效工具尚不可用。脓毒症幸存者安全有效的出院管理方法目前正在“改善脓毒症后急性治疗过渡期间的发病率”试验（ClinicalTrials.gov，NCT03865602）中进行研究。2019 年，Prescott 等人确定了未来的研究需求，以提高脓毒症存活率，并具有短期和长期的优先权。有必要在脓毒症存活率和改善患者预后的策略方面进行更多研究。患有 COVID-19 的危重患者将与其他脓毒症患者一样，有类似的 ICU 后问题和康复要求。
2001 年，医学研究所 (IOM) 强烈建议医疗保健系统以患者为中心，并将患者的偏好和信念纳入决策（IOM，2001）。2004 年至 2005 年期间，重症监护工作组制定了以患者为中心的 ICU 中患者和家属支持指南，并于 2017 年发布更新。早期的建议很薄弱并且不是专门针对脓毒症，强调了在这个领域进行研究的必要性。
2015 年，Gallop 等人研究了严重脓毒症患者和护理人员的经历，发现脓毒症的后遗症可能包括身体、认知、社会心理和其他持续症状。其他研究证实，患者在脓毒症后可能无法完全康复，从而使许多患者同时存在短期和长期缺陷。护理人员还会经历与管理患者的需求和疾病的整体情绪负担相关的持久心理社会影响。护理人员和患者都对脓毒症作为一种健康状况缺乏了解。
包括全球脓毒症联盟、英国信托基金、拉丁美洲脓毒症研究所、脓毒症联盟和 结束脓毒症（前身为 Rory Staunton 基金会）在内的倡导团体正在开展国家和国际努力，以提高公众对脓毒症的认识并提高护理质量。2017 年，世卫组织通过了一项减少全球脓毒症负担的决议，并指出全球对脓毒症的认识和拯救生命的承诺将改变脓毒症幸存者及其家人的情况。
2012 年发生的一件不幸事件导致州和国家对脓毒症管理的规定发生了重大变化。一名 12 岁男孩罗里·斯丹顿 (Rory Staunton) 在操场上受伤并割破皮肤后，因脓毒性休克而死亡。随后，Rory 的家人会见了政府官员，分享了他们的故事，并宣传监管机构需要采取更多措施来促进败血症护理的卓越表现，尤其是对儿童而言。2013 年，纽约州州长 Cuomo 要求纽约医院采用循证协议来管理脓毒症患者。“Rory 的规定”是在医院和临床社区的投入下制定的，以促进脓毒症的早期识别和循证治疗。
在 2014-2016 年期间，纽约州对脓毒症治疗方案的使用增加，脓毒症导致的死亡率下降。尽管有这些结果，人们仍然担心不灵活的协议可能对患者产生不利后果。作为回应，研究人员将纽约州因脓毒症导致的死亡率与四个对照州（佛罗里达州、马里兰州、马萨诸塞州和新泽西州）进行了比较。与对照组相比，纽约的调整后死亡率显著降低。2018 年，新泽西州加入了纽约和伊利诺伊州，强制执行基于证据的脓毒症管理方案。
CMS 在 2015 年采用了 NQF 认可的脓毒症措施作为医院的国家标准，称为“SEP-1”。该措施引用了与降低脓毒症引起的器官衰竭的可能性、死亡率、住院时间和医疗保健费用相关的证据。治疗措施的具体要素包括初始和重复乳酸评估、获得血培养、施用广谱抗生素、液体复苏、血管加压剂施用以及容量状态和组织灌注的重新评估。从 2015 年 10 月 1 日之后的出院患者开始，医院需要报告 SEP-1 的表现。已发表大量数据表明，遵守败血症指标相关的依从性与显著的生存获益有关。
对 SEP-1 策略的批评包括提供者的担忧，即加速治疗的要求将迫使临床医生在没有足够支持数据的情况下做出快速治疗决定，并剥夺一线临床医生做出个性化治疗决定的能力，特别是如果给定治疗的证据薄弱或缺乏。由于严重脓毒症的定义、风险调整的需要以及抗生素治疗、输液和连续乳酸测量的潜在意外后果，强制性脓毒症治疗报告遭到了一些批评。尽管脓毒症协议的执行仍然存在争议，但医院不会因不遵守 SEP-1 而受到惩罚。观察性和临床试验数据仍支持及时治疗脓毒症。
“越来越多的努力指向构建基本病理生理学和技术的数学模型，通过这些模型可以模拟并预测所选治疗的效果*。”
Weil 等人（SCCM [Weil MH] 的第一任主席）于 1966 年在《JAMA》上发表评论，评论了其在南加州大学医学院休克研究部门使用数字计算机研究危重病人管理的初步经验。
精准医学
30 年来，我们对脓毒症转化研究的创新疗法惨遭失败。这可能是由于不相关的动物模型和临床试验中招募的异质患者与干预的潜在有益效果不匹配（例如未知生物标志物谱，当干预依赖于该特定谱来发挥其作用时）。这些因素也在我们每天使用目前接受的治疗方法治疗的异质性脓毒症患者中起作用。精准医学，有时也称为 1-in-n 模式，将特定疗法针对具有预测该疗法适当性的特征的患者亚组 (n) 进行治疗。该组的特征可能由基因组学（基因序列变异）、转录组学（全基因组 RNA 表达或内型）以及蛋白质组学或代谢组学特征定义。他们也可能通过使用大型数据库和人工智能机器学习方法进行表型分析，其中大量患者接受生物信息学数据分析，以识别不同的患者子集，每个子集都具有对比的表型特征。在一项使用大型脓毒症患者数据库的研究中，确定了多种表型。一种表型的器官功能障碍较少，实验室值很少异常，死亡率较低。另一种表型年龄较大，并有较多的合并症。三分之一有更高的体温，更多的炎症指标和更低的白蛋白。希望这些不同的表型可以与特定的治疗相匹配。无论采用何种方法来达到该决策点，精准医疗都会将正确的治疗策略与正确的患者群体相匹配。
精准治疗与方案化治疗
当无法进行精准治疗时，规范化治疗效果最佳。协议化治疗建议根据可能对整个患者群体最有利的治疗方法来进行治疗。当治疗者经验较少时，它特别有效。有经验的治疗师通常会根据该经验调整协议化推荐。随着时间的推移，我们开发出越来越多的精准治疗方案，精准治疗将慢慢取代方案化治疗。
人工智能
实时机器学习提示可能有助于诊断和治疗决策。所有临床医生都受到他们在实践中所能获得的有限经验的限制。机器学习具有使用人工智能从大量患者中学习的能力。可以使用数以百万计的脓毒症患者和数十亿个数据点来训练计算机程序而不会失去注意力。如上所述，机器学习可用于分析大型数据集并识别可能与治疗相匹配的表型，或者机器学习可以实时发生。机器学习的早期工作在脓毒症的早期诊断和预测哪些感染患者会发生休克方面显示出前景。机器学习的一种形式称为强化训练，可能适用于脓毒症的治疗决策。它被比作胸部游戏中的计算机，在这种情况下（患者当前的数据集包括慢性病、新的器官功能障碍和当前的生物信息学数据），根据胸部棋盘的配置，可以在任何时间启动有限数量的移动（治疗）。计算机会看到随着时间的推移对患者进行的所有动作（干预），并将动作（干预）与结果相关联。好的结果是胜利，坏的结果是失败。随着时间的推移，看着成千上万的脓毒症患者，计算机得到加强，以根据患者的特征推荐与良好结果最匹配的干预措施。在决定如何在脓毒性休克中达到灌注压的情况下，这将具有很大的潜力，即血管加压药和液体的组合。
血流感染的分子诊断
众所周知，早期识别脓毒症和早期干预对于改善脓毒症的结果至关重要。至于血流感染的分子诊断，在缩短样品制备时间和检测结果时间、单分子检测方法和测序方面取得了重大进展。从全血中直接识别病原体的能力对未来具有临床前景。近年来，用于诊断脓毒症的分子检测方法显著增加。这些方法都没有显示出完全取代血培养的诊断准确性水平（Riedel 和 Carroll）。先天免疫系统具有表达多种模式识别受体 (PRR) 的多种细胞类型，包括囊性和表面表达（Suresh 和 Mosser）。通过进一步了解先天免疫和 PRRs 并允许识别特定的表型，我们可能会成功操纵适应性免疫反应。
总之，当我们面对未来 50 年对脓毒症的理解、创新和进步时，我们向过去 50 年的先驱们致敬，他们让我们取得如此大的成就和进步，造福我们的脓毒症患者。
来源：Critical Care Medicine
DOI: 10.1097/CCM.0000000000005203
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