脓毒症的免疫球蛋白治疗

脓毒症患者的免疫治疗

研究发现

近期intensive care medicine上在线发表了一篇意大利学者发表的关于富含IgM的免疫球蛋白作为辅助治疗用于脓毒症休克患者治疗疗效的文章。研究结果发现：脓毒症休克患者应用富含IgM的免疫球蛋白可能可以降低患者死亡率。

背景介绍

免疫功能异常在脓毒症的发病的病理生理过程中起到的重要作用。因此，在脓毒症的治疗中，调控免疫系统和宿主的反应，发挥免疫系统的作用对于感染的控制有着重要的意义。

免疫球蛋白

免疫球蛋白（immunoglobulin）指具有抗体活性的动物蛋白。主要存在于血浆中，也见于其他体液、组织和一些分泌液中。根据在重链的恒定区的氨基酸序列的差异，人血浆内免疫球蛋白可分为五个不同的类：IgG抗体，IgM抗体，IgA，IgD和IgE抗体。IgM是机体在免疫应答中要产生的第一种抗体。相比于IgG，IgM是分子较大，在血清中的浓度比IgG的低8-10倍，半衰期也较IgG短。IgM可结合补体，其杀菌、溶菌、促吞噬和凝集作用比IgG 高500- 1000 倍，在机体的早期防御中起着重要的作用。缺乏分泌IgM功能的小鼠在B细胞存活至动脉粥样硬化，以及自身免疫等多方面都存在缺陷。在感染免疫领域，IgM可以参与清除凋亡细胞。

免疫球蛋白的春天

补充免疫球蛋白作为治疗手段首次用于临床是在1981年。一个特发性血小板减少性紫癜患者在静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulins，IVIG）后病情得到缓解，由此拉开了IVIG治疗的序幕。此后，在血液科和神经科中的多种自身免疫性疾病和全身性炎症性疾病中，IVIG都被证实是一种有效的治疗手段。

IgM的临床研究

补充IgM作为脓毒症的辅助治疗手段在1991年首次被报道。69例具有较高内毒素水平的感染性休克患者随机接受IgM制剂或安慰剂。该研究在中期分析之后就被中断了，因为两组的死亡率出现了显著的差异（IgM组：4%；对照组：32%）。2002年的另一项前瞻性随机对照研究中，研究者在评估IgM制剂或安慰剂对于感染性休克患者的预后影响时发现，IgM治疗组患者PCT水平明显下降，而SOFA评分和APACHEⅡ评分却没有明显的改善。两组的28天死亡率分别为23.8%和33.3%，虽然IgM组患者死亡率降低，但两组没有统计学差异。2005年的一项研究作者纳入56名腹腔感染致脓毒症患者并评估在抗感染的同时应用IgM能否降低死亡率。倾向性分析结果表明，应用IgM可以降低大约20%的死亡风险，但由于研究样本数少，两组的死亡率没有统计学差异。2006年CCM上的文章，IgM治疗同样没有显示出对预后的改善作用。2007年和2008年的两篇文章也得出了同样的结论。但2010年的一项meta分析，在纳入了7项使用的IgM的研究后发现IgM治疗组患者与对照组相比，死亡率明显降低（RR=0.66，95%CI：0.51-0.85）。由此可以看出，脓毒症患者使用IgM能否改善预后尚不明确。正是基于以上认识，2012脓毒症指南并没有提及使用IgM治疗脓毒症。

回到ICM上的这篇文章，研究回顾性的纳入了168名患者，其中92名接受了IgM治疗。IgM组患者在脓毒症发病24h内就给予IgM制剂。IgM组患者和对照组在基线水平指标具有可比性。30天死亡率，IgM组相较于对照组下降了21.1%。多因素回顾分析和倾向性评分分析都肯定了这一结论。但由于文章是回顾性研究，IgM组患者液体复苏bundle完成比例更高，因此作者得出了谨慎的结论。

笔者观点

笔者认为，目前脓毒症研究中一个比较严重的问题就是脓毒症的诊断标准不明确。大部分的脓毒症的研究都会采用ACCP/SCCM制定的诊断标准，但很显然，肺炎引起的脓毒症和外科术后引起的脓毒症的病理生理过程不可能完全一致，其机体的免疫应答也不可能完全一致。如06年发表在CCM上的文章表明，同样是脓毒症，PCT水平在内科患者和外科患者中有着明显的差异即是这个道理。因此，如果按照ACCP/SCCM的标准来给予IgM治疗，不同研究的疗效差异也是可以理解的了。总的说来，根据现有文献，小编认为IgM治疗对脓毒症患者来说可能确实可以受益，但是哪部分人群能够受益最多，在何时给予治疗最有效仍不明确，还需进一步研究确认。

More

1. Cavazzuti I, Serafini G, Busani S,et al,Early therapy with IgM-enriched polyclonal immunoglobulin in patients withseptic shock. Intensive Care Med. 2014 Sep 13. [Epub ahead of print]

2. Ehrenstein,Michael R., and Clare A. Notley. "The importance of natural IgM:scavenger, protector and regulator."NatureReviews Immunology 10.11(2010): 778-786.

3. Alejandria, Marissa M., et al."Intravenous immunoglobulin for treating sepsis, severe sepsis and septicshock."The Cochranedatabase of systematic reviews (2013).

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