皮质类固醇治疗成人脓毒症患者：系统评价和meta分析
摘要目的：皮质类固醇是脓毒症治疗中常用的药物。然而，糖皮质激素对脓毒症患者的疗效和潜在风险尚未得到很好的评估。本综述旨在评估糖皮质激素治疗脓毒症患者的有效性和安全性。方法：检索PubMed、Embase和Cochrane图书馆数据库，检索截止时间为2021年3月。评估皮质类固醇对脓毒症患者影响的随机对照试验 （RCTs） 被包括在内。通过建议评估、开发和评估方法对所列文章中的结果质量进行评分。数据是使用风险比率 （RR） 和平均差值 （MD） 进行汇集的。应用随机效应模型合并 MD 或 RR 和 95% 置信区间 （CIs）。
结果：共有50个随机对照试验，包括12,304例脓毒症患者，激素与脓毒症患者28天内的死亡率(RR，0.94；95%CI，0.87-1.02；证据等级为中度)和长期死亡率(>60天)(RR，0.96；95%CI，0.88-1.05)无关(证据等级低，RR，0.96；95%CI，0.88-1.05)。然而，糖皮质激素对脓毒症或脓毒性休克患者在重症监护病房(RR，0.9；95%CI，0.83~0.97)、住院期间(RR，0.9；95%CI，0.82~0.99；证据等级，中度)的死亡率有显著影响(证据等级低，RR0.9；95%CI，0.83~0.97)。此外，皮质类固醇可能与住院时间和ICU住院时间的微小的缩短有关。皮质类固醇与高钠血症和高血糖的风险较高相关；此外，它们似乎对重复感染和胃十二指肠出血没有显著影响。
结论：皮质类固醇对28天和长期死亡率没有显著影响：然而，他们降低了ICU和医院的死亡率。研究结果表明，临床皮质类固醇可能是对脓毒症患者的短期有效治疗。
结果
符合纳入标准的研究特点
我们最初确定了10 828项记录，在删除重复试验之后，仍有10 407份引文：184个RCT在通过标题和摘要的初步筛选后如何纳入标准。最后，包括12，304名脓毒症患者的50个RCT（17006）被纳入了meta分析（图1），包括8 400名脓毒性休克患者的25个RCT、936名脓毒症患者的8个RCT、390名脓毒症和ARDS患者的4个RCT、1 699名脓毒症和社区获得的肺炎患者的8个RCT以及748名严重COVID-19患者的4个RCT。此外，27个RCT（6981例）用氢皮质松治疗，4个RCT（2082例）使用氢化可的松治疗， 10 RCT （1245例）使用甲基强的松龙治疗， 4个RCT （364 患者）使用强的松龙治疗，3个RCT （408例）使用地塞米松治疗，只有 1个RCT （85 例）使用倍他米松。此外，6个RCT招募合格患者进入内科ICU，3个研究招募到外科ICU，其余40项研究报告在内/外科ICU或ICU。此外，24研究表明脓毒性休克患者使用基于儿茶酚胺的皮质类固醇。具体来说，16 RCTs 报告皮质类固醇剂量不超过 200mg/d 或 50mg/6h；8 个 RCT 显示剂量超过 200mg/d（其中大多数为 200-300 mg/d）。此外，有21篇文献报道了脓毒症患者应用糖皮质激素的时间，其中16篇报告了在入院后2小时内使用糖皮质激素的时间或随机或尽快使用，5篇在入院后12小时或更长时间使用糖皮质激素。
主要结局
40个试验(10 612患者)、23个试验(11 579名患者)和17个试验(7 175名患者)分别纳入了最终的meta分析，以评估28天死亡率、住院死亡率和ICU死亡率。皮质类固醇治疗在28天死亡率方面没有差异(RR，0.94；95%CI，0.87-1.02；证据等级，中度；图2)，试验之间的异质性较低(I2=24%)。然而，皮质类固醇治疗导致住院死亡率(RR，0.90；95%CI，0.82-0.99；证据等级，中度；图3)和ICU死亡率(RR，0.90；95%CI，0.83-0.97；证据等级，高；图4)显著降低，且异质性较低(I2=39%和I2=7%)。漏斗图和Egger检验显示，28天死亡率(p=0.11)无明显偏倚，但住院死亡率(p=0.028)和重症监护病房死亡率(p=0.054)存在偏倚。敏感性分析结果显示，28天死亡率、住院死亡率和ICU死亡率的模型是稳定的。此外，L‘Abbé图显示，安慰剂组的死亡率明显高于皮质类固醇组，提示皮质类固醇在脓毒症患者中的潜在作用。
次要结局
皮质类固醇在住院时间(MD，−1.38；95%CI，−2.28至−0.49；I2=5%；证据等级，高)、第7天的SOFA评分(MD，−0.90；95%CI，−1.72至−0.08；I2=93%；证据等级，低)以及休克缓解时间(MD，−1.35；95%CI，−1.79至−0.92；I2=68%；证据等级，低)方面取得了小幅下降。相反，皮质类固醇导致高钠血症(RR，1.51；95%CI，1.10-2.07；I2=0%；证据等级为中度)和高血糖(RR，1.19；95%CI，1.11-1.29；I2=49%；证据等级为高)的风险增加。此外，皮质类固醇增加了无血管加压剂的天数(MD，1.93；95%CI，0.76-3.09；I2=0%；证据等级，中度)，无机械通气时间(MD，1.46；95%CI，0.27-2.65；I2=21%；证据等级，中度)，以及休克逆转发生在第7天(RR，1.16；95%CI，1.06~1.27；I2=72%；证据等级，中度)和第28天(RR，1.07；95%CI，1.01~1.13；I2=12%；证据等级，中度)。此外， 皮质类固醇没有减少长期死亡率 （>60 天） （RR， 0.96; 95% CI， 0.88+1.05;I2 = 54%；证据等级， 低），ICU住院时间 （MD， +0.89; 95% CI， +1.80=0.03;I2 = 47%；证据等级， 中等），重复感染 （RR， 1.06; 95% CI， 0.92+1.22;I2 = 13%；证据等级， 中度）， 和胃十二指肠出血 （RR， 1.07; 95% CI， 0.85+1.36;I2 = 0%；证据等级，高）。
漏斗图和Egger检验显示，住院时间(p=0.99)、第7天的SOFA评分(p=0.86)、高血糖(p=0.98)、第7天的休克逆转(p=0.285)、ICU住院时间(p=0.334)、重复感染(p=0.231)、胃十二指肠出血(p=0.867)和第28天的休克逆转(p=0.414)没有发表偏倚。第7天的高血糖、休克逆转、在ICU的住院时间、重复感染、胃十二指肠出血和第28天的休克逆转是可信的，table 2。
亚组分析
我们根据脓毒症亚型或用于主要结果的皮质类固醇的类型或在次要结果中I2>75%的情况进行了亚组分析，每个亚组纳入的研究超过10个。分组分析结果表明，对28天死亡率没有影响：然而，在氢化可的松加氟氢可的松治疗和脓毒性休克、脓毒症和社区获得性肺炎患者中，住院和ICU死亡率显著提高。此外，第7天SOFA评分的亚组结果表明，主要的原始异质性可能来自氢化可的松治疗的小样本试验或脓毒性症休克患者的试验。
此外，此外，以外科、内科或外科/内科ICU患者为基础的亚组显示，皮质类固醇与28天死亡率、第7天SOFA评分和住院死亡率无关，但与外科/内科ICU患者较低的ICU死亡率有关。重要的是， 基于儿茶酚胺的皮质类固醇亚组的定性分析表明， 19个 RCT 报告了 28 天的死亡率， 但它与降低的 28 天死亡率无关， 无论皮质类固醇剂量如何。此外，11 个 RCT 报告了住院死亡率， 8个 RCT 报告皮质类固醇的剂量是 200 mg/d或 50 mg/6h：只有1 个研究表明皮质类固醇可能与较低的住院死亡率有关。11 个 RCT 报告了 ICU 死亡率， 7 项研究报告皮质类固醇剂量为 200 mg/d或 50 mg/6h：只有一项研究表明，皮质类固醇可能与较低的ICU死亡率有关。此外， 三个RCT 显示皮质类固醇剂量超过 200 mg/d：皮质类固醇与ICU死亡率无关。然而， 两个RCT表明， 皮质类固醇剂量 200 mg/d或 50 mg/6h 可以减少血管加压药的使用时间。
来源：Frontiers in Immunology；doi: 10.3389/fimmu.2021.709155
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