脓毒症患者的免疫治疗

随着人口的老龄化、肿瘤发病率上升及侵入性医疗手段的增加，脓毒症的发病率不断上升，每年全球新增数百万脓毒症患者，其中超过1/4患者死亡。经各国学者的深入研究，目前对脓毒症病理生理机制的认识取得长足进步，临床诊治也取得了显著进展。

免疫损伤在脓毒症发生发展中的机制
既往研究发现，脓毒症患者大多可以度过早期的全身炎症反应期（SIRS），但后期代偿性抗炎反应期（CARS）引起的免疫麻痹是脓毒症患者死亡的主要原因，且宿主应对各种刺激因素的免疫功能紊乱和免疫反应失调是脓毒症发病的关键机制。°

早期炎症反应过度激活

在炎症反应过度激活阶段，中性粒细胞大量产生可损伤正常机体组织，M1型巨噬细胞以及DC通过激活Toll样受体的表达均可释放肿瘤坏死因子α等促炎细胞因子，机体炎症反应过度激活，最终形成“炎性因子风暴”，严重影响机体的正常免疫功能。

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后期免疫抑制/免疫麻痹

随着脓毒症的进展，逐渐出现免疫抑制，主要表现为机体固有免疫和获得性免疫细胞数量的减少及免疫功能障碍。中性粒细胞的凋亡增加，M2型巨噬细胞分泌大量抗炎细胞因子，同时，未成熟DC可诱导调节性T细胞的分化与分泌IL-10、IL-35、转化生长因子β等抑制性细胞因子。获得性免疫细胞也是引起免疫抑制的重要成分，主要表现为T淋巴细胞的凋亡增加、调节性T淋巴细胞的分化增加、辅助性T淋巴细胞（Th1/Th2）比例失调。上述机制共同作用，使机体丧失正常的免疫功能，逐渐进入免疫麻痹或者免疫抑制阶段（见图1）。

（图1 脓毒症免疫麻痹的生物标志物免疫紊乱与自噬）

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免疫紊乱与自噬

脓毒症发生时，自噬功能障碍导致细胞代谢废物和生物大分子无法得到及时清除，免疫细胞线粒体损伤影响能量的正常生成，线粒体自噬障碍无法及时降解损伤的线粒体，加重了机体的免疫紊乱。

脓毒症的免疫治疗策略°

早期抗炎治疗效果不佳

早期学者认为脓毒症是基于过度炎症反应机制，因此抗炎治疗、抑制非特异性免疫应答、静脉注射免疫球蛋白等免疫调理策略被用于脓毒症治疗。IL-1抗体、IL-6抗体、TNF-α拮抗剂等免疫炎症抑制药物应运而生，其主要通过抑制炎症细胞因子的产生达到抗炎效果。但后续临床研究表明，脓毒症早期释放的促炎因子在体内停留的时间很短，且很快恢复正常水平，因此相应抗体治疗疗效不佳。

目前，通过阻断全身感染所致促炎反应的临床研究均以失败告终，尚缺乏针对炎症反应的特异性治疗。

°解除免疫抑制是关键，免疫激活疗法或更加有效随着对脓毒症机制研究深入，如何增强免疫抑制阶段患者的免疫力成为研究热点。研究表明，通过逆转T细胞和巨噬细胞功能障碍恢复免疫功能的治疗更为可行，应用获得性免疫激动剂治疗免疫抑制比阻断炎症反应更有效。鉴于此，免疫激活疗法如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CS）、IFN-γ、IL-7、免疫检查点抑制剂等疗法应运而生，其中PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂、BTLA抑制剂等的临床研究也在有序进行中。既往研究表明，脓毒症后期的免疫麻痹状态与癌症后期的免疫抑制阶段有相似之处，因此，免疫联合治疗在脓毒症领域备受关注，如白细胞介素与免疫检查点抑制剂的联合应用、脓毒症免疫激活疗法的联合应用、中药血必净注射液与其他药物的联合应用、胸腺肽α1与其他药物的联合应用。
胸腺法新在脓毒症治疗中的地位

胸腺肽α1是一种由胸腺分泌的内源性多肽，可作用于树突状细胞（DCs）和前体 T 细胞上的 TLR9 和 TLR2，刺激细胞内信号传导通路，从而达到促进DCs活化、增强T细胞功能的作用，以实现对脓毒症患者的免疫改善作用。

多项临床研究表明，胸腺肽α1可改善老年感染患者免疫功能，降低死亡率，尤其是ETASS研究证明了胸腺肽α1在脓毒症治疗中的有效性和安全性，奠定了其在重症感染领域的免疫治疗地位。

ETASS研究是我国一项多中心、单盲、RCT研究，研究共入组361位入住ICU的严重脓毒症患者，64.3%患者年龄大于60岁，随机给予治疗组患者（n=181）胸腺肽α1+传统治疗或安慰剂组患者（n=180）安慰剂+传统治疗，评估胸腺肽α1治疗重症脓毒症患者的疗效和预后。该研究发现，胸腺肽α1有助于改善严重脓毒症患者免疫功能，降低死亡风险。

基于多项阳性结果，中华医学会重症医学分会发布的《2014年中国严重脓毒症/脓毒症休克治疗指南》指出，“对严重脓毒症患者使用胸腺肽α1治疗也能降低28d病死率，因此认为，对脓毒症患者进行免疫调理以改善其免疫麻痹的状态有一定意义”。同时，胸腺肽α1与其他药物的联合使用也都有良好的临床疗效，具有临床推广价值。

参考文献：

1.Wu J, Zhou L, Liu J, et al. The efficacy of thymosin alpha 1 for severe sepsis (ETASS): a multicenter, single-blind, randomized and controlled trial[J]. Critical care, 2013, 17(1): R8.

2. 赵鹏跃,杜晓辉.脓毒症免疫联合治疗研究进展[J].解放军医学杂志,2019,44(05):434-439.

3. van Ton A M P, Kox M, Abdo W F, et al. Precision immunotherapy for sepsis[J]. Frontiers in immunology, 2018, 9.

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