强心药在脓毒症休克合并心力衰竭中的应用
1 脓毒症休克与心力衰竭的病理生理学机制
脓毒症休克合并心力衰竭主要分为两种情况 ：心功 能良好的患者在罹患脓毒症后发生脓毒症诱导的心肌病（ sepsis-induced cardiomyopathy， SICM），导致心功能下降；既往有慢性心功能不全的患者出现脓毒症后合并心源性休克。
两种情况下患者的血流动力学变化有所不同。一般情况下，脓毒症休克血流动力学变化呈高排低阻型，而慢性心力衰竭导致的休克为低排高阻型，脓毒症引起的心动过速加上血管扩张引起的后负荷减少可抵消前负荷减少和心肌收缩力受损。但脓毒症患者机体可产生大量细胞因子和一氧化氮，发生 SICM，这时患者可由高排低阻型休克变为低心排休克 。脓毒症和（或）心力衰竭的血流动力学变化见表 1。
2 强心药物在脓毒症休克合并心力衰竭中的应用
正性肌力药物可分为儿茶酚胺类强心药与非儿茶酚胺类强心药，不同强心药物因机制不同，在临床中的应用不同。
2.1 儿茶酚胺类强心药
2.1.1 去甲肾上腺素（ norepinephrine,NE）: NE 可通过激动 α 1 受体达到缩血管作用，大剂量应用时可激动 β 1 受体起到正性肌力的作用，此外还可扩张冠状动脉，改善心脏血供，是脓毒症升压治疗的一线方案。SOAPII 研究表明，与多巴胺（ dopamine， DA）相比， NE 治疗可显著降低脓毒症休克患者副反应的发生率，可显著降低合并心源性休克患者的住院病死率 。另一项 Meta 分析表明， NE 与DA 相比，可平均降低患者心率 19 次 /min，从而降低氧耗，改善病死率。因大剂量 NE 可导致儿茶酚胺毒性及肺水肿，故不能将其作为治疗心脏功能障碍的首选药物。
2.1.2 肾 上 腺 素（ epinephrine， EP）: EP低剂 量使用时激动 β 受体的效应占优势，可增加心肌收缩力并提高心率，高剂量范围通过 α 1 受体达到缩血管作用。一项纳入 330 例脓毒症休克患者的多中心随机对照双盲研究表明，肾上腺素联合安慰剂组与 NE 联合多巴酚丁胺组比较，两组 ICU 住院时间、28 d 和 90 d 病死率差异无统计学意义 。
目前， EP 是脓毒症休克治疗中的二线方案，在 NE 应用效果欠佳时可考虑单独或合并使用。需要注意的是， EP 的应用可损害微循环，使患者体内乳酸水平升高 。
2.1.3 多巴胺: DA 是儿茶酚胺合成途径中 NE 的前体，是一种内源性的神经递质。SOAP II 研究证实多巴胺可增加脓毒症休克患者心律失常的发生率，但值得注意的是， SOAPII 研究中患者前 7 d 的 DA 使用剂量在 12~16μ g（ kg · min）。而另一项 Meta 分析显示， DA 并没有增加合并心功能不全重症患者的病死率，该研究纳入的患者治疗剂量在 2~10 μ g/（ kg · min）。因此不同剂量 DA 在脓毒症休克患者中的应用仍有争议，目前指南建议只有针对高选择性的患者群体 ( 例如低快速型心律失常风险者、绝对和相对心动过缓的患者 )，才将 DA 作为 NE 的替代药物。
2.1.4 多巴酚丁胺（ dobutamine）: 多巴酚丁胺是 β 1、β 2受体激动剂，不激活交感神经去甲肾上腺素信号，对外周血管无收缩作用，产生心动过速的不良反应程度较轻。多个指南推荐在经充分液体复苏和应用 NE 等缩血管药物基础上仍存在血液动力学不稳定、组织低灌注的脓毒症休克心功能受损患者中使用多巴酚丁胺。但基于目前的临床研究，多巴酚丁胺是否能改善患者预后仍有争议，有研究表明尽管使用多巴酚丁胺可增加患者心指数，但并没有改善微循环参数。在使用多巴酚丁胺强心时应严格遵守使用指征，且由于该药物能够诱发心动过速或心律不齐，因此治疗过程中必须严密监测心电图和血压等指标。
2.2 非儿茶酚胺类强心药
2.2.1 米力农 :米力农是一种磷酸二酯酶（ PDE）抑制剂，可抑制 PDE-3，增加环磷酸腺苷（ cAMP），从而增加钙进入心肌细胞的速度和去除率，增加心肌收缩力。而在血管平滑肌中， cAMP 的升高主要增加了血管平滑肌细胞的钙的去除，导致细胞松弛和血管舒张。米力农与多巴酚丁胺具有相似的药理作用，但是不同于 DA 与多巴酚丁胺，米力农不激活 β 受体通路，可能更适合使用 β 肾上腺素能阻滞剂的患者 ；此外，它还可以降低肺动脉压力，改善右心功能，可用于合并肺动脉高压的患者。米力农应用于脓毒症的临床研究很少，一项脓毒症休克的前瞻性非随机试验发现，米力农与口服美托洛尔联合应用可增强心脏指数，减轻心律失常的不良反应。另一项回顾性队列研究表明，脓毒症休克患者使用 EP 和多巴酚丁胺与住院病死率显著相关，而米力农的使用不增加患者的住院病死率。
2.2.2 左西孟旦 :左西孟旦是一种钙增敏剂，在不增加细胞钙内流的情况下增强心肌收缩力。钙超载是 SICM 发病的重要机制之一，因而从机制上来说左西孟旦在脓毒症中的应用具有一定优势 ；此外，它以不依赖儿茶酚胺的方式发挥作用，可改善患者对儿茶酚胺的依赖 ；但左西孟旦具有舒张血管的作用，需关注其对动脉血压的影响。一项随机前瞻性试验显示左西孟旦可改善多巴酚丁胺无反应患者的血流动力学参数，与多巴酚丁胺相比，左西孟旦应用还可增加胃黏膜血流量、肌酐清除率、尿量和乳酸清除率。2015 年一项荟萃分析显示，在脓毒症及脓毒症休克患者中，左西孟旦与多巴酚丁胺相比，具有改善病死率优势。
3 小结
脓毒症与心力衰竭对血流动力学的影响不同，治疗策略上也有冲突，但我们应谨记治疗的根本目标是改善组织和细胞的灌注。强心药物是脓毒症合并心力衰竭治疗中的重要组成部分，临床医生需基于不同患者的血流动力学状态，配合相应的液体复苏、器官支持、原发病处理等策略，根据不同强心药物的药理作用做出个性化选择。
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