脓毒症的器官功能障碍：从感染到死亡的蛛丝马迹

七彩祥云翻译组出品 

编译：王强、周维钰、王虹、付凯、唐杰夫、王振方；

审核：刘荣

单位：昆明医科大学第一附属医院ICU

前言

脓毒症是一种复杂、异质和高度致命的综合征，很难识别和治疗。定义为由宿主对感染的反应失调引起的危及生命的器官功能障碍，是世界范围内主要和最紧迫的公共卫生挑战之一。据估计，全球每年有超过3000万人被诊断为脓毒症，导致500万人死亡，以及幸存者的经济负担高，长期发病率。特别是，在美国每年有170万住院患者患有脓毒症，并有27万人死亡。脓毒症患者的预后受以下特征的影响（例如年龄、免疫状态、合并症及其他)和感染的特征（例如病原体类型、毒力、感染部位、接种物及其他）。虽然这样的特征组合影响临床表现和风险，但脓毒症是从感染到死亡的常见途径，表现为进行性器官功能障碍。这篇综述我们全面概述了脓毒症导致患者多种器官衰竭和死亡的特征。

从感染到器官功能障碍

随着我们对脓毒症理解的增加，脓毒症的定义在过去几十年发生了变化，目前定义强调器官功能障碍的存在（表1）。脓毒症引起的器官损伤的基础是灌注恢复与组织代谢需求之间持续不匹配。炎症引起的心功能不全和全身血容量再分配在这方面具有关键作用，组织利用率受损会加剧这一情况。这种由脓毒症引起的整体低灌注状态具有常见的临床表现，例如低血压、毛细血管再充盈时间缩短、皮肤花斑和四肢发冷。除了早期启动抗生素治疗和源头控制（对脓毒症治疗和显著降低死亡风险至关重要），推荐脓毒症或脓毒性休克患者的早期复苏策略旨在重新建立足够的器官灌注。

表1 脓毒症和脓毒性休克的临床标准

共识	临床诊断条件
脓毒症-1  1991	脓毒症：全身对感染的反应，表现为全身炎症反应综合征(SIRS)的以下两种或两种以上特点:a)体温>38℃或<36℃;b)心率>90次/分;c)呼吸频率>20次/分钟或PacO<32mmhg;以及d)白细胞计数>12.000/ml,<4.000>10%的未成熟形式。
严重脓毒症：与器官功能障碍、低灌注或低血压相关的脓毒症。
脓毒症休克:脓毒症引起的低血压(收缩压<90>40 mmHg)，尽管进行了充分的液体复苏，或需要血管加压药物，并存在灌注异常。
脓毒症-2  2001	脓毒血症：已证实或怀疑有全身炎症迹象的感染，从SIRS标准扩展到包括5大类异常(一般指标、炎症指标、血流动力学指标、器官功能障碍指标和组织灌注指标)。
严重脓毒症:与器官功能障碍相关的脓毒症，可通过SOFA评分进行评估。
脓毒性休克:持续的动脉低血压(收缩压<90 mmHg, MAP <60>较基线下降40 mmHg)，尽管进行了充分的液体复苏，且无法由其他原因解释。
脓毒症-3  2015	脓毒症疑似或有记录的感染和急性器官功能障碍(定义为SOFA评分增加≥2分)。
脓毒症休克:脓毒症和血管加压治疗需要提高MAP ≥65 mmHq和乳酸>2 mmol/L，尽管充分的液体复苏
PaCO2:二氧化碳分压; SBP:收缩压; MAP:平均动脉血压; SOFA:顺序器官衰竭的评估。

血管功能障碍—循环衰竭

脓毒症患者全身血管床同时发生多种变化，微循环损伤和功能障碍重要性日益引起关注。毛细血管通透性增加，影响有效血管容积，从而影响全身灌注。这种细胞旁渗漏似乎由促炎分子介导的弥漫性内皮损伤和功能障碍引起。最近的研究强调了在血管生成素-酪氨酸激酶与免疫球蛋白样环表皮生长因子域配体受体系统（Ang-Tie）的失衡在脓毒症患者中重要的作用。Ang-2的表达增加和Ang-1的抑制阻断Tie-2受体并增加血管通透性，引起组织水肿。临床研究已经证明了其预后价值，甚至在早期脓毒症中高血清Ang-2/Ang-1比值与器官功能障碍的严重程度增加和更高的死亡率相关。尽管在大多数情况下这些体积分布异常可以通过成功复苏和充分合理的血管容量扩张来抵消，但是一些患者有伴随的持续性血管舒张状态，甚至阻碍足够的灌注达到正常血容量状态，这种临床情况被称为脓毒性休克，是脓毒症最严重的表现。神经激素刺激不能收缩血管平滑肌，导致全身动脉和静脉血管舒张，从而降低静脉回流所需的压力梯度，进而降低心输出量。尽管这种严重血管功能障碍的机制尚不清楚，但是炎症诱导的内皮细胞功能障碍似乎与诱导型一氧化氮合酶 (iNOS)的过度表达有关，随后一氧化氮(NO)过量产生直接诱导血管平滑肌细胞松弛和超极化，阻止它们对血管收缩剂的反应，从而导致持续低血压。也有报道称，在脓毒性休克过程中一种血管加压素缺乏与同时发生血管收缩受体的下调矛盾，其机制在人体中尚未完全了解，直接针对并逆转这些不良机制的治疗仍未成功。

心脏功能障碍—泵衰竭

容量复苏或使用血管加压药后，静脉回流增加，患者表现为高心输出量和低全身血管阻力。然而常伴有心肌功能低下，促炎细胞因子，如白介素1β(IL-1β) 和白介素6 (IL-6)，抑制心肌细胞收缩力并诱导血管冠状动脉中的细胞粘附分子-1 (VCAM-1)内皮表达，介导中性粒细胞的浸润心肌，重要的是NO会加剧线粒体功能障碍，降低心肌氧的利用，持续释放促炎细胞因子，并下调β-肾上腺素能受体。

因此几乎三分之一的脓毒症患者表现为可逆的左心室收缩功能障碍，由运动机能减退和射血分数降低引起，对生存的影响尚不明确。另一方面，50%的患者存在左心舒张功能障碍并且与80%的死亡风险增加有关。同样近50%的脓毒症患者有右心室功能障碍，相关死亡风险增加60%。此外心脏的变时性反应（能够根据机体要求改变心率）在脓毒症中也经常受损。最近的一项研究发现那些心率变异性低的人死亡风险是正常人的6倍。另一方面，脓毒症还诱发急性心力衰竭、危及生命的心律失常、心肌梗死和非缺血性心肌损伤等事件。在最近的一项研究中，Patel等人发现13%的因脓毒症住院患者至少经历过一次偶然的心脏事件，与那些没有心脏事件的患者相比，死亡风险增加30%。

微循环和细胞功能障碍—最终氧输送和氧利用衰竭

虽然大多数治疗努力旨在解决明显的血流动力学功能障碍，但微循环的改变在器官损伤中起着重要作用，即使在血流动力学恢复后，器官也会受到损伤。各种机制可以解释微循环衰竭：内皮功能障碍和iNOS的损伤过度表达，导致血液分流，组织灌注不足。脓毒症引起的红细胞变形性降低、更多的血小板聚集和微血栓形成导致终末循环血管闭塞。此外NO在细胞氧利用受损中起关键的作用。无论是否恢复足够的组织灌注或氧气输送，NO通过破坏呼吸链来抑制线粒体呼吸，从而耗尽ATP，并导致细胞功能障碍和器官损伤。

灌注状态指标

这种不充分的氧气输送和受损的细胞利用障碍，主要影响组织代谢，增加无氧糖酵解，因为较少进入三羧酸循环，这导致作为丙酮酸代谢的副产物乳酸升高。高乳酸血症，定义为血清浓度>2 mmol/L 时，与脓毒症患者较高的死亡风险相关，高乳酸血症与预后有相关性，高乳酸血症（即无低血压或需要血管加压药治疗）比低血压和正常血清乳酸水平的患者有更高的死亡风险。这种正常血压伴高乳酸血症的表型，称之为“隐性休克”。因此，乳酸通常被用作患者灌注状态的指标，推荐脓毒症患者需连续测量，因为它的清除似乎表明有效复苏。最近的研究评估了高乳酸血症与临床症状之间的关联，以评估灌注状态并指导复苏，旨在床边指导治疗。然而，一项观察性研究发现乳酸水平与毛细血管再充盈时间之间没有关联。

旨在恢复组织灌注的策略

脓毒症和脓毒性休克初期治疗的基石是克服这种全身性低灌注。随着低血压时间的延长而增加死亡风险，目前的指南建议在休克前3小时应给予至少30 mL/Kg的晶体液治疗，在全面和动态的血流动力学状态重新评估指导下补液，以避免容量超载。然而弱强度推荐，一些研究表明这种积极的早期目标导向的治疗没有益处，并且实际上可能会在资源有限的环境中增加不良结局的风险-主要是呼吸衰竭和死亡。有证据表明，更保守的方法是有效和安全的，人们对更加个性化的液体管理越来越感兴趣。对于那些在充分容量复苏后仍持续低血压的患者，建议使用恢复血流动力学的药物支持，实现和保持≥65 mmHg的平均动脉血压目标。由于去甲肾上腺素的有效性和较低的不良反应发生率，去甲肾上腺素是推荐的首选血管加压药，与多巴胺等其他血管活性相比具有较低的不良事件，并且它的采用是全球重症监护专家一致认可的。然而，尽管使用儿茶酚胺剂量很高，仍有一部分患者未达到平均动脉压标准，反映了该病理生理学的高度潜在异质性。这些无反应者有更高的死亡风险，他们的最佳治疗仍然不清楚，是最近重症监护研究的重点。Chawla等人建议为避免持续长时间低血压，每位脓毒性休克患者一开始应使用多种不同作用机制的血管加压药，然后根据其反应降级，类似于“广谱抗生素”降阶梯策略的方法。

脓毒症对其他器官的影响 

鉴于脓毒症是伴随全身发生的持续性损害过程，其损害不应被理解为在不同系统中的孤立事件。我们在这里描述脓毒症如何影响循环系统以外的特定器官系统及其预后影响。

肺

脓毒症是急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)最常见原因，40%的脓毒症或脓毒性休克患者会出现这种症状。ARDS的特征是肺泡损伤引起的急性呼吸衰竭伴弥漫性肺泡浸润和肺血管对富含蛋白质的通透性增加。虽然其病因尚未完全清楚，但研究表明，这种肺泡屏障损伤是由促炎细胞因子介导—如肿瘤坏死因子α(TNF-α) 或 IL-1β广泛的内皮屏障功能障碍，血小板活化、微血栓形成和细胞外中性粒细胞陷阱形成介导。这种水肿和肺泡损伤增加生理死腔，损害气体交换并导致严重的低氧血症和高碳酸血症。病情的严重程度通过氧合指数（PaO2/FiO2)及机械通气患者所需的参数评估。ARDS的死亡比例很高，从35%到46%不等。此外，脓毒症相关ARDS患者的60天死亡率高于其他原因引起的ARDS。虽然这些患者受益于肺保护性机械通气策略，以帮助呼吸肌维持足够的气体交换，但通过药物干预防止ARDS的发生或减轻其生存的影响仍是失败的。

肾

肾脏系统是另一个常见的进行性器官功能障碍目标。脓毒症是急性肾损伤(AKI)的最常见病因，在危重患者中超过一半的脓毒症或脓毒性休克患者会发生这种情况。AKI定义为血清肌酐在48小时内升高≥0.3 mg/dl，7天内较基线增加50%或尿量< 0.5ml/kg/h超过6小时。与有脓毒症无AKI患者相比，以及无AKI无脓毒症患者相比，脓毒症相关AKI患者的住院死亡率分别高62%和36%。尽管发病率高，脓毒症相关AKI的潜在机制尚不完全清楚。肾低灌注导致急性肾小管坏死，目前的证据表明局部微循环和炎症信号起着重要作用，包括缺血再灌注损伤，氧化应激和肾小管凋亡。此外，脓毒症AKI治疗也可能是应用肾毒性药物过度和较少生理性液体复苏导致的。液体过负荷增加静水压力，增加肾血管压力，导致随后的器官水肿，囊内压增加，降低肾小球滤过率。最近研究兴趣是在脓毒症相关AKI选择何种复苏液，与平衡晶体相比（例如乳酸林格氏液），有证据表明生理盐水中的高浓度氯化物（0.9%氯化钠）可能与肾功能恶化有关。

凝血系统

促炎细胞因子还增加细胞间粘附分子-1 (ICAM-1)和VCAM-1的内皮腔表达和血清循环，促进血小板粘附和凝血级联激活。此外，抗凝机制被促炎细胞因子下调，内皮细胞的血栓调节蛋白严重受损（一种糖蛋白，通过结合凝血酶抑制纤维蛋白原转化为纤维蛋白），降低蛋白C的活化，蛋白C是一种纤溶特性强抗凝剂。有趣的是，这似乎由中性粒细胞胞外陷阱传递，诱导血小板聚集、凝血酶产生和纤维蛋白凝块形成。然后微血栓形成在小血管中进一步损害灌注和氧输送导致器官损伤和功能障碍。总的来说，这种促凝血上调导致血小板消耗和凝血因子耗竭，导致典型的脓毒症相关血小板减少症和明显的弥散性血管内凝血(DIC)，尤其是组织因子、血管性血友病因子在单核细胞和内皮细胞被激活，到受损伤后细胞因子释放。在脓毒症和脓毒性休克患者中高达55%和61%患者分别出现血小板减少症和/或 DIC。这两种情况都与更糟糕的结果有关，例如发生大出血事件的风险更高和死亡。目前对这些凝血异常的治疗包括预防和治疗大出血事件，而治疗旨在干预这种情况的病理生理学一直未成功。

肝

肝脏在脓毒症中远非旁观者：它是炎症过程的调节器和宿主反应的靶器官。当暴露于脂多糖时，库普弗细胞增加IL-1β、IL-6 和 TNF-α等促炎细胞因子的释放，肝细胞释放急性期蛋白（APPs）到全身循环，具有广泛的促炎和抗炎作用。因此，有人假设肝细胞通过APPs防止过度炎症或免疫抑制状态在平衡脓毒症免疫反应中发挥关键作用。考虑到高达46%的脓毒症患者伴有肝功能障碍，而肝功能障碍与较高的28天死亡率相关，这种调节作用尤为重要。两种主要机制似乎可以解释肝损伤脓毒症和随后的功能障碍：缺氧性肝炎和脓毒症引起的胆汁淤积。缺氧性肝炎通常被定义为通过肝脏的氧气输送或氧利用减少（例如心脏、呼吸或循环衰竭），血清转氨酶升高至少是正常水平上限的20倍，并且没有其他潜在的肝脏原因损伤。在脓毒症中，严重的血流动力学改变、微血栓形成、肝窦阻塞和内皮功能障碍损害肝脏灌注，导致随后的损伤和缺氧性肝炎。在最近的一项包括1116名这种情况的危重患者的研究中，脓毒症是缺氧性肝炎的第二大诱发因素，住院死亡率为53%，仅次于心脏衰竭。

另一方面，脓毒性胆汁淤积定义尚不规范，其病因尚不明确，其预后相关性尚不清楚。脓毒症胆汁淤积被理解为受损由非阻塞性肝内损伤引起的胆汁形成和血流缺陷引起，其诊断通常是由血清总胆红素升高增加大于2 mg/dl和转氨酶大于正常上限的至少2倍。动物模型表明促炎细胞因子改变胆汁酸转运蛋白的肝细胞表达，使正常的胆汁酸转运到血液中。此外，促炎细胞因子和NO导致通过抑制胆管细胞分泌来导致胆汁淤积。

中枢神经系统

高达70%的脓毒症危重患者患有不同程度的脓毒症相关性脑病。除了直接感染大脑及其周围组织（如脑炎或脑膜炎）外，脓毒症对中枢神经系统造成广泛损伤的机制与全身灌注不匹配代谢需求具有重要关系。严重的全身血流动力学不稳定改变中枢神经系统灌注微调节机制，导致严重的脑缺血病变。此外，心律失常和脓毒症引起的凝血功能障碍的发生可能进一步解释了患者缺血性和出血性卒中风险增加的原因。另一方面，显著的炎症反应导致微循环衰竭和血脑破坏屏障破坏，使炎症介质和神经毒素进入脑组织，重要的是，增加的NO甚至通过完整的血脑屏障扩散引起氧化应激，这会导致神经元功能障碍和细胞凋亡。胆碱能和多巴胺能神经传递的中断在这种急性脑功能障碍中也起到了关键作用，从谵妄到癫痫发作和昏迷。此外如果关键区域（如脑干）受到这些损害的影响，自主神经功能障碍会趋于恶化，使血流动力学不稳定并增加死亡风险。

评估器官功能障碍的程度和重要性 

准确评估器官功能障碍标准在重症监护中非常重要，因为它有助于临床医生系统地跟踪患者住院期间的病情进展，并相应地调整治疗。鉴于不同的潜在器官功能障碍，到目前为止还没有严格的标准，这属于高度复杂和综合过程的一部分，并非所有患者都发生，临床医生和研究人员面临的挑战是客观地评估真实的大小或患者每个的器官衰竭数值或量。因此在1996年Vincent等人提出了顺序脓毒症器官衰竭评估[Sequential (sepsis-related) Organ Failure Assessment(SOFA)]评分，目的用以客观评估脓毒症患者随着时间的推移器官功能障碍的程度，SOFA 评估呼吸、血液、心血管、肝脏、肾脏、和中枢神经系统，给每个系统从0（正常器官功能）到 4（大多数器官功能异常）赋值。因此，SOFA评分范围从0到24（表2）。

表2  SOFA评分

	评分
系统	0	1	2	3	4
呼吸 PaO2/FiO2,mmHg	>400	<400	<300	<200有呼吸支持	<100有呼吸支持
凝血系统 血小板,x10^3/ul	>150	<150	<100	<50	<20
肝脏 胆红素,mg/dl	<1.2	1.2-1.9	2.0-5.9	6.0-11.9	>12
心血管系统 平均动脉压或肾上腺素能药物注射至少1小时	>70mmHg	<70mmhg	多巴胺<5或多巴酚丁胺任何剂量	多巴胺5.1-15或肾上腺素<0.1或去甲肾上腺素<0.1b	多巴胺>15或肾上腺素>0.1或去甲肾上腺素>0.1b
中枢神经系统 格拉斯哥昏迷评分	15	13-14	10-12	6-9	<6
肾脏 肌酐及尿量	<1.2mg/dl	1.2-1.9mg/dl	2.0-3.4mg/dl	3.5-4.9mg/dl或<500ml/天	>5.0mg/dl或<200ml/天
PaO2:动脉血氧分压;FIO2:吸入氧气的分数。a改编自Vincent JL等；b Doses表示为ug/kg/min

虽然它最初并不是作为一个预测模型，但器官功能障碍之间的关联和死亡之间关联激发了使用SOFA预测脓毒症患者的死亡率得研究，显示出了良好预测性能。值得注意的是，最新的共识补充了概念定义，将危及生命的器官功能障碍定义为脓毒症感染后加SOFA评分≥2分急性变化 ，因为这种变化与增加10%的死亡风险相关。然而，一个仍未解决的问题是改进SOFA 的心血管因素，因为它不直接测量器官功能障碍，而是对特定干预措施的需求，这种需求在过去几年发生了变化。

SOFA的组件需要测试和资源，重症监护病房（ICU）以外床边可能并不容易获得测试，这限制了它的应用。鉴于近一半的脓毒症患者出现在急诊科就诊，已经开发了用于ICU外早期脓毒症检测的替代工具。出于此目的，常用的仅床边测量的评分是早期修订预警评分(MEWS) 、国家预警评分 (NEWS) 和快速SOFA (qSOFA)。MEWS 考虑患者的收缩压，心率、呼吸频率、体温和意识水平，而 NEWS 还考虑了SpO2，在另一方面，在最新的脓毒症中引入了qSOFA共识和评估呼吸系统异常率、收缩压和精神状态。然而，它在识别重症感染患者方面的表现比MEWS和NEWS更差，尽管这两种方法不是为了筛查脓毒症而开发的，而是用来识别出院内重大住院并发症或入住ICU疾病的高危患者。利用新的研究方法和数字资源，例如人工智能和电子健康记录，已显示出提高个性化风险准确性评估的前景。在这方面的一个显著例子中，Delahanty等人使用机器学习方法在200多万次医疗接触中识别出脓毒症高危患者，开发出新的优于其他方法的脓毒症筛查工具。

减少全球脓毒症负担的未来愿景 

尽管脓毒症被认为是全球范围内一种紧迫的对健康的挑战。但由于中低收入国家的信息稀缺，目前的全球负担可能被低估，这些国家可能发生大多数脓毒症病例，因此为了解决这种代表性的差异，改进脓毒症个体化治疗，需要得到强有力的公共卫生战略的支持，提高全球对脓毒症的理解。非洲脓毒症联盟于2017年签署了坎帕拉宣言和拉丁美洲脓毒症研究所签署了圣保罗2018年的宣言，都呼吁国家和国际行动改善预防、诊断和治疗脓毒症，并提供致力于人类健康目标的财政资源。希望这些呼吁行动将引起共鸣，更多了解将并有助于降低中低收入地区脓毒症负担，改善护理和生存战略。

结论 

脓毒症是一种高度复杂且致命的综合征，从感染到死亡的复杂途径导致多器官功能障碍。每个器官损伤都会增加患者的死亡风险，整个系统之间存在复杂的相互影响。尽管脓毒症知晓率很高并进行深入的研究，脓毒症除了支持措施（包括感染控制）之外的干预，其巨大潜在异质性仍未改善预后，这就需要更加个体化治疗的方法，以及使用最新研究进展进行指导。这项研究和随后干预措施将需要全世界各地强有力的公共卫生举措的支持。所有这些努力将继续帮助脓毒症患者，改变死亡的轨迹，并促使走向康复。

文献来源：Caraballo C, Jaimes F. Organ Dysfunction in Sepsis: An Ominous Trajectory From Infection To Death. The Yale journal of biology and medicine 2019;92(4):629-640.

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