摘要脓毒症会影响血容量、血液分布、血管张力和心脏功能。持续性低血压或容量复苏后需要血管加压药是脓毒性休克定义的一部分。由于增加液体正平衡与脓毒症的发病率和死亡率增加相关，因此在脓毒性休克治疗中使用血管加压药的时机至关重要。尚无充分证据确定以恢复组织灌注为目标的适宜干预时机和顺序。本文综述了脓毒症中低血压的病理生理学，评估治疗低血压的常见干预措施对生理学的干扰，总结脓毒症中血管加压药的作用靶点和给药时间的相关临床研究结果。大多数比较脓毒性休克早期和晚期使用血管加压药的研究为小规模、单中心和回顾性的，“早期”的时间范围在1~12h之间。现有研究表明，平均动脉压为60~65 mmHg是发病率和死亡率风险增加的阈值，更高的血压并不会带来显著的益处。这些数据虽然大多来自观察性研究，但说明在脓毒性休克的治疗中(在0-3小时的时间内)，血管升压剂与液体的结合相当“早期”。然而，最佳液体复苏策略应考虑感染源、病理生理学、脓毒症诊断前的时间和临床病程，以及合并症和脓毒症引起的器官功能障碍。
关键词：脓毒症，血管加压药，血容量，静脉输液，血压，低血压血容量及其分布、血管张力和心脏功能之间存在密切的生理相互作用。通过治疗干预改变这些因素中的任何一个都会对其他因素产生影响。因此，有必要了解个体患者的病理生理变化，以选择最合适的治疗策略和干预时机。
低血压是脓毒性休克的临床特征。在临床实践指南、集束化治疗策略以及临床试验中均明确，尽管存在“充分容量复苏”，但仍存在低血压或需要血管加压药，则定义为脓毒性休克。脓毒症患者正液体平衡的增加与发病率和死亡率的增加存在相关性的研究结果，对血管加压药在脓毒性休克治疗中的相对重要性和给药时机提出了质疑，因此最近的研究鼓励实施限制性液体策略，同时优先使用血管加压药治疗脓毒症患者。最新修订的脓毒症治疗集束化策略和指南建议快速注射晶体液（至少30 mL/kg），如果初始液体复苏后持续低血压，应在1小时内启动血管加压药，使平均动脉压至少达到65 mmHg。1h集束化策略旨在取代早期的3h和6h集束化策略，强调早期干预的相关性。但这些建议因缺乏足够的证据和潜在的危害而受到批评。目前，对于旨在恢复和维持脓毒性休克患者组织灌注的干预措施的顺序和时机，尚无确凿证据。在这篇叙述性综述中，我们讨论了脓毒症中低血压的病理生理学、治疗低血压的常见干预措施的生理作用，并总结了针对脓毒症中血管加压药使用时机和目标的临床研究结果。最后，我们提出了治疗策略的概念框架。脓毒症的低血压是多因素的，因为其潜在机制会随着时间的推移而变化，治疗干预会影响其病理生理学。引起低血压的三个主要机制是血容量不足、血管张力丧失和心脏功能受损。低血压发作前脓毒症的时间演变是高度可变的。脓毒症的病因、首次记录低血压之前的临床轨迹以及合并症会改变临床表现和潜在的病理生理学。例如，因肠道穿孔而患腹膜炎的患者可能会在几天后因腹泻、呕吐和脱水（由于口服摄入量不足而引起的体液流失）出现腹膜炎；而感染伤口和革兰氏阳性脓毒症的患者可能会很快发展为脓毒性休克，住院的肺炎患者可能因早期发现低血压而被送入或转入重症监护室 (ICU)。从临床角度来看，脓毒性休克低血压的病理生理学中没有共同的发病时间——只有共同的检测点，其作用机制和提前期有很大差异。在脓毒性腹膜炎的猪模型中，延迟治疗6h、12h或24h会导致在随后的48h内对液体和血管加压药的需求增加。这种治疗延迟的变化很可能发生在临床环境中，需要指出的是关于从脓毒症开始延迟治疗对血流动力学的影响尚无临床数据。腹内脓毒症中胃肠液的流失通常会导致液体的绝对流失。如果感染病程在患者就诊之前延长，由于摄入不足导致的脱水可能会导致低血容量。脓毒症引起的血管通透性增加将有利于液体从血管内空间流失到组织中。使用血管加压药会增加血液循环的容量损失，尤其是在血管通透性增加的情况下。因此，不加选择地使用血管加压药会加重低血容量。脓毒症可导致血管张力的严重丧失。在容量血管中，脓毒症会导致血管系统静脉侧的血液淤积，血液从应力容量转变为无应力容量，减少静脉回流，从而减少心输出量。在这种情况下，使用血管加压药将有助于恢复压力容量、静脉回流和心输出量，但同时由于毛细血管中血浆渗漏增加而导致循环容量减少。脓毒症会损害双心室的功能，收缩和舒张功能都会受到影响。右心室功能障碍或衰竭也可能掩盖左心室的相关功能障碍。机械通气期间后负荷增加和脓毒症相关肺血管阻力增加可能使右心室功能障碍恶化，容量负荷可能进一步损害右心室功能。血管加压药和液体的时间和剂量会对心功能不全的病程产生深远的影响。由于生理变化是动态的，因此定期使用超声心动图评估患者的心室功能有助于指导此类患者的治疗。对于液体给药和血管加压药治疗，利弊之间的界限可能很窄。液体负荷可能会过度增加前负荷，而高剂量的血管加压药可能损害舒张功能。输液的主要影响可以被认为是 (1) 对血容量和静脉回流的影响，（2）对心脏前负荷的影响。由于绝对液体损失（例如，胃肠道液体损失）、血管通透性增加以及血管扩张引起的液体从应力容量转移到无应力容量，可能会发生容量不足。无论其机制如何，容量不足都会减少静脉回流、心脏前负荷和心输出量。在绝对液体损失的情况下，需要恢复应力和非应力容量。如果血管舒张是主要机制，血管加压药可以通过将非应力容量转换回应力容量。然而，即使在这些情况下，由于血管加压药引起的血浆渗漏增加，输液仍然是必要的。脓毒症引起的低血压中使用血管加压药的基本原理是基于血管张力的丧失导致血管舒张和容量血管内的血液聚集。然而，这很少是脓毒症低血压的唯一原因，因此，应结合伴随的病理生理变化考虑血管加压药的作用。先前的液体丢失可能导致血管收缩，这些体液流失也需要纠正。此外，如果存在心脏功能不全，高剂量血管加压药导致的后负荷增加和舒张功能障碍可能是有害的。低血压治疗中的血压目标不可避免地会对血管加压药的给药时间和剂量产生重大影响。目前推荐的血压目标基于薄弱的证据，通常在临床试验和临床实践中都明显超过这一目标。对于开始使用血管加压药治疗脓毒性休克的“早”或“晚”，没有统一的定义。最近的一项系统评价和meta分析发现只有三项队列研究（两项回顾性研究和一项前瞻性研究）和两项随机对照试验对符合脓毒症 3.0 脓毒性休克标准的成年患者进行研究，明确比较了早期和晚期使用去甲肾上腺素的结果，报告了短期死亡率，并评估了临床相关的次要结果。所有这些研究均在单中心环境下进行。在队列研究中，“早期”的定义从满足脓毒性休克标准后的1~6h不等，而在两项随机对照试验中，早期血管加压药开始的中位时间分别为25min和70min。病例组合的变化是一个重要的混杂变量。即使在包括急诊科入院后早期患者在内的研究中，脓毒性休克诊断之前的病因和时间也存在很大差异，因此，潜在的病理生理学可能会有所不同。如果考虑脓毒性休克的ICU患者，这必然会更多变。指南在脓毒性休克的定义中包括的“充分容量复苏”，暗示液体应先于血管加压药。然而，临床问题不是试图定义“早期”与“晚期”血管加压药的任意限制，而是在脓毒性休克的初始治疗中是否应包括血管加压药以及在何种情况下应考虑哪些预防措施。大多数比较脓毒性休克早期和晚期血管加压药给药的研究为回顾性、单中心研究，且包括相对较少的人群。此类研究评估了在常规治疗中，开始使用血管加压药之前的不同时间段相关的结果，范围从1~12h。由于缺乏严格定义“早期”和“晚期”的数据，在下面的讨论中，我们使用任意定义的时间窗口0~3h、0~6h和0~24h。这些时间窗口是根据现有研究报告的数据选择的。现有指南中也使用了类似的时间窗口。目前尚无比较“早期”和“晚期”应用血管加压素对脓毒性休克的影响的多中心随机对照试验。在前面提到的系统评价和meta分析中，两项比较去甲肾上腺素与常规治疗的随机对照试验是在急诊科住院患者中进行的。一项随机对照试验（n=310）将 0.05 µg/kg/min 固定剂量的去甲肾上腺素与安慰剂（结合常规治疗）进行了比较，在急诊科诊断脓毒性休克后平均70min后给予。研究人员排除了符合脓毒性休克标准但超过1h的患者以及有创伤、需要立即手术、晚期癌症或治疗受限的患者。略多于一半的患者随后入住 ICU（早期去甲肾上腺素：85名患者，常规治疗：80名患者）。两组之间未观察到开放标签去甲肾上腺素开始使用的时间差异（中位数：安慰剂组2h 47min，早期去甲肾上腺素组3h）。主要结局是休克控制率，定义为在15min间隔内连续两次测量的平均动脉血压大于 65 mmHg 且尿量大于 0.5 mL/kg/小时持续 2h或血清乳酸水平降低10%。与标准治疗相比，早期使用去甲肾上腺素可显著提高 6 h的休克控制率（76.1%比48.4%）。从随机分组到第3天的任何时间都没有观察到静脉输液量的差异。28天死亡率无显著差异（早期血管加压药：15.5%，常规治疗：21.9%）。另一项随机对照试验（n=101）比较了去甲肾上腺素联合液体复苏（早期去甲肾上腺素）与仅当患者在液体复苏后仍保持低血压时才给予去甲肾上腺素（晚期去甲肾上腺素；两组的液体目标均为 30 mL/kg）。早期去甲肾上腺素组在中位时间为 25min后开始使用去甲肾上腺素，而晚期去甲肾上腺素组则为 120min。早期去甲肾上腺素导致血压更早恢复，液体给药减少，乳酸清除率提高，住院生存率提高。但不足之处在于，在随机化后，作者排除了10名在ICU停留不到24h（由于死亡或转移到其他机构）的患者和8名伴有左心室功能不全的患者，研究未考虑这些患者的预后。在对ICU脓毒性休克患者进行的一项基于倾向评分的分析中，那些很早开始使用去甲肾上腺素（在液体复苏的第一个小时内/之前）的患者接受的液体量明显减少，急性肾衰竭或肾替代治疗没有显著增加。非常早期的去甲肾上腺素也与28天死亡率的显著降低有关。然而，这项研究仅包括需要血管加压药支持至少6h的患者。在一项对来自两个外科ICU的213名患者进行的单中心回顾性观察研究中，Bai等人评估了早期（脓毒性休克发作后2h内）与延迟（>2h）给予去甲肾上腺素对脓毒性休克患者的影响，这些患者接受了30ml/kg晶体液体复苏。去甲肾上腺素使用每延迟 1h，28天死亡率就会增加 5.3%。早期组低血压和去甲肾上腺素给药持续时间明显缩短，24h内给药的液体和血管加压药总量较少。需注意，并非所有观察性研究都发现早期血管加压药治疗有益。在一项对95名 ICU 脓毒性休克患者进行的单中心回顾性队列研究中，早期血管加压药治疗（开始时间早于开始血管加压药的中位时间 1.4h）与 24h内 SOFA 评分的改善无关。一项针对119例脓毒性休克患者的单中心回顾性观察研究报告，血管加压药延迟使用与死亡率增加相关。在这项研究中，较晚开始使用血管加压药（从初始低血压到开始使用血管加压药的时间> 6h）与30天死亡率加倍相关。然而，该研究排除了29名在使用血管加压药72h内死亡的患者，以及52名停止治疗的患者。这项研究与两项随机对照试验和前一节中讨论的两项观察性研究（血管加压药在0-3h内开始）包括在前面提到的系统评价和meta分析中，所有研究都将小于6h定义为“早期”。meta分析表明，如果血管加压药延迟使用，短期死亡率和最初6h内需要更多液体的情况会降低。同样，在一项随机对照试验的研究中，随机分组后排除的患者的结果，以及在回顾性研究中因72h内死亡和退出治疗而被排除的患者的影响没有被考虑在内。Hamzaoui等人研究了去甲肾上腺素对106例和38例脓毒性休克患者心功能的影响。早期给予去甲肾上腺素（复苏开始后120 [90–240]min内）可改善双心室收缩功能，增加心输出量，降低血乳酸水平。在对来自28个ICU的6514名脓毒性休克患者进行的一项大型国际分析中，回顾性收集了包括记录输液治疗无效的持续或复发性低血压后至血管加压药给药的时间在内的数据。未指明所给液体的量。作者发现血管加压药延迟使用与住院死亡率和器官衰竭的发展之间存在显著但适度的相关性。开始使用血管加压药的中位时间为 3h（四分位距：1-7.1h）。然而，这些发现完全是由延迟时间最长（>14h）的患者群体推动的。在一项大型国际回顾性队列研究中，对2849名脓毒症休克发作后存活超过24h的ICU患者进行了血管加压药治疗时机与静脉输液相关的影响评估。当血管活性药物在休克发作后1~6h开始使用时，死亡率最低，在休克发作后的最初1h内补液量超过 1 L。研究使用当地 ICU 登记处/数据库和国际疾病分类 (ICD) 编码识别脓毒性休克病例。首次出现持续性低血压被认为是脓毒性休克。需注意，尽管这项研究发表于2014年，但其中包括的患者在1989年至2007年间接受了治疗。在最近的一项多中心前瞻性队列研究中，Roberts等人纳入了616名脓毒性休克患者，这些患者在休克发作后24h内接受了大于或等于1种血管加压药的治疗。脓毒症的来源尚未指明。在对已知混杂因素（脓毒症诊断前的住院时间、ICU 类型）进行调整后，作者发现在最初6h内增加血管加压药剂量与死亡率增加相关，除非在6h内配对输注至少2000ml晶体。这项研究进一步支持早期联合应用血管加压药和液体复苏可能是有益的，但液体和血管加压素的剂量相互作用，即高剂量血管加压药联合限制性液体给药可能特别有害。脓毒症是一个复杂的疾病过程，最佳液体复苏策略应个体化，需考虑感染源、病理生理学、入院前的时间过程，或者如果脓毒症在医院发生，则应考虑脓毒症诊断前的临床过程，以及合并症和脓毒症引起的器官功能障碍。脓毒症会影响血容量及其分布、血管张力和心脏功能。血管加压药、液体或两者的联合施用通过影响所有这些相互作用的因素来改变循环，且其净效应取决于患者。由于血容量从应力容量重新分配为非应力容量、毛细血管渗漏导致的绝对液体流失、胃肠道流失或由于摄入不足导致的脱水，所有脓毒症患者都可能受益于液体输注。补偿此类损失所需的液体量异质性很大。需要血管加压药来恢复血管张力，恢复由于血管舒张而转移到无应力状态的容量，并防止可能损害器官功能和增加死亡风险的严重低血压。观察性研究表明，发病率和死亡率风险增加的阈值是平均动脉压（MAP）为60~65mmHg，而在随机对照试验和观察性研究中未观察到较高血压目标的益处。脓毒症的病理生理变化、MAP低于60~65mmHg的相关风险以及现有数据（尽管主要来自观察性研究）都支持在脓毒症休克治疗的“早期”联合使用血管加压药与液体复苏。“早期”无任何精确的定义，最终将取决于个体患者和对治疗的反应。目前的证据尽管微弱，但也表明血管加压药应该在0~3h内开始使用，与低血压持续时间增加相关的风险建议在最初1~2h内开始使用血管加压药，以达到大于60~65mmHg的MAP。基于极少数观察结果，在脓毒性休克治疗早期应用去甲肾上腺素的进一步论据包括可能改善心脏功能和严重低血压、微循环。另一方面，早期高血管加压药负荷会增加死亡率，尤其是如果不与液体输注联合使用。需指出，普遍的理想血压目标并不存在，而个体化的方法似乎最有希望。临床实践可能已向脓毒性休克的最初几个小时内应用血管加压药的方向发展，这在观察性研究和临床研究中的常规治疗对照组中可以明显发现。另一方面，拯救脓毒症运动（SSC） 建议在第一个小时内注入 30 mL/kg 的液体，这引起了极大的争议。由于多种原因，在严格的经典随机对照试验中比较开始使用血管加压药的具体时间点变得困难。首先，脓毒性休克的发病时间在病理生理学上没有明确的定义，因此，治疗的开始时间取决于诊断的时间。其次，诊断前的潜在临床病程和潜在的病理生理学异质性很大，需要不同的治疗方法。第三，很难找到比较各种治疗方法的平衡点。第四，确定治疗目标和滴定治疗目标，从而不超过这些目标，似乎是脓毒性休克研究的一个主要挑战。具体而言，不应使用血管加压药将血压升高到指定目标以上，这在迄今为止的大多数临床研究中已经发生。提出治疗脓毒性休克中血管加压药给药时间的试验设计超出了本综述的范围。然而，我们认为，考虑到潜在的病因学、病理生理学和脓毒性休克治疗前后的临床过程的新设计将是必要的，以便为血管加压药的最佳时机提供可靠的数据。来源：Semin Respir Crit Care Med 2021;42:683–688.DOI https://doi.org/
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