七彩祥云翻译组出品
编译：王强、周维钰、付凯、唐杰夫、王振方
审核：刘荣
单位：昆明医科大学第一附属医院ICU
糖皮质激素抵抗常影响糖皮质激素治疗脓毒症的疗效，然而这种机制尚不完全清楚。Vandewalle etal.(2021)证明糖皮质激素抵抗导致高乳酸血症，这种联合机制导致脓毒症致命性，这一发现为阐明脓毒症的病理生理学提供了重要的信息，同时为其提供了进一步治疗途径。脓毒症是一种多因素、复杂的病理状态，归因于代谢、免疫、血管、凝血和内分泌系统的功能失调。目前脓毒症的治疗选择主要是姑息性治疗，同时注重控制感染，通过液体复苏和血管加压药维持血压，并为衰竭的器官提供机械性辅助支持。糖皮质激素（GCs）是广泛用于治疗炎症和自身免疫性疾病的类固醇激素。然而GC治疗脓毒症患者的益处仍然有限。GCs与属于转录因子核受体超家族的GC受体（GR）结合，发挥其生理和治疗作用，与GR结合的GC通过抑制促炎转录因子（促进炎症介质的表达并调节糖异生蛋白的表达）来转导潜在的抗炎信号。脓毒症期间，过度炎症、低血糖和高乳酸血症是不良预后的指标，提示代谢和免疫途径的异常状态。在盲肠结扎和穿刺（CLP）诱导的小鼠脓毒症模型的前12小时内，观察到高血糖，然后在手术后24小时出现严重低血糖。与一些研究一样，GCs在严重脓毒症和脓毒性休克中的一些临床试验显示了有争议的结果。已经描述了生存益处，而其他人没有。GCs临床试验侧重于GC给药时机与生存益处之间的关系，揭示了GC治疗时间滞后与死亡率之间的显著相关性，明确指出GC耐药性似乎是脓毒性休克不良结局的原因。此外糖皮质激素受体（GR）表达和功能的降低与脓毒症的疾病严重程度和死亡率相关。尽管GR无反应性已被确定为GC耐药性和随后GC治疗临床试验不成功的关键因素，但涉及各种生理系统串扰的GC耐药性的详细下游机制仍基本未知。Vandewalle等人在其使用肝组织全基因组转录组分析的研究中发现，在用类固醇激素治疗脓毒症小鼠后，糖异生调节基因的表达降低。因此他们确定了脓毒症中GC抵抗、GR无反应和糖异生适应不良之间的关联。脓毒症时产生过量的乳酸，需要通过Cori循环从肝脏清除，以避免高乳酸血症。然而考虑到脓毒症肝脏中快速发展的全基因组GC耐药性，糖异生途径的糖限制酶、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）和葡萄糖6-磷酸酶（G6Pase）的表达水平下调，导致循环中的乳酸积累，虽然高乳酸血症是脓毒症的生物标志物，但有趣的是，乳酸水平的增加本身不会在CLP模型中造成可测量的有害影响，除非GC-GR通路也被麻痹，这在脓毒症中很常见。GR缺陷小鼠在直接注射乳酸后死亡，然而正常的老鼠不会。功能性GC-GR轴通过利用乳酸维持正常程度的糖异生循环。作者已经证明高乳酸血症是有害的，它通过上调细胞外信号调节激酶（ERK）和下调有丝分裂激活蛋白（MAP）激酶磷酸酶1（MKP1）（MAP激酶的负调节因子）导致血管内皮生长因子（VEGF）的过量产生。鉴于其他研究表明VEGF抑制可改善脓毒症，目前的研究结果表明，由于脓毒症GC抵抗过度，乳酸导致VEGF过度表达。尽管该研究组以前曾报道脓毒症会导致GC抵抗，GC治疗有时会在脓毒症中提供良好或难治的结果，但他们在当前研究中确定的下游因素（即乳酸和VEGF与GC抵抗现象相关）是独特的（图1）。通过阐明脓毒症中GC抵抗的详细机制，脓毒症中包括免疫、内分泌和代谢介质的脑、肾上腺、肝、血管和外周器官系统之间的相互作用，这一点得到了坚定的证实，开辟了广阔的研究领域。
图1. 脓毒症会刺激下丘脑-垂体-肾上腺轴释放糖皮质激素(gc)。脓毒症通过糖酵解增加血液和肌肉中乳酸的产生。由于肝脏中糖皮质激素受体(GR)的低反应性(耗竭)，脓毒症诱导的全基因组糖皮质激素抵抗导致糖异生通路基因表达减少和Cori循环的功能适应不良。结果由于Cori循环无法清除或利用乳酸，导致乳酸水平升高，高乳酸血症导致血管内皮生长因子(VEGF)表达增加，导致血管通透性增加、组织损伤、低血压、器官功能障碍和死亡。
这项研究集中于脓毒症的小鼠CLP模型，这是有争议的，因为它可能不完全模拟临床情景。使用其他炎症模型的研究，如接种金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌引起的菌血症、缺血/再灌注甚至失血性休克，以确定GC抵抗-高乳酸血症轴对GC治疗或整体疾病进展的影响，将进一步增加该途径的价值。此外本研究仅使用雄性小鼠，性别是影响脓毒症预后的独立预测因子，因为雄性和雌性具有不同的激素模式。由于GC抵抗高乳酸血症现象在下丘脑-垂体-肾上腺轴过度激活和GCs过度释放的下游起作用，雄性和雌性的不同激素模式可能会影响这些途径的结果，这表明未来的研究应在雄性和雌性小鼠中进行。与巨噬细胞和T细胞免疫耐受类似，它可能导致继发感染和死亡，GC抵抗给患者带来了致死性。因此尽管本研究存在局限性，但在脓毒症期间发生GC抵抗-高乳酸血症和过量VEGF生成的发现可能有助于深入了解GC给药的最佳时间或避免其抵抗的方法，以改善脓毒症的GC治疗。
文献来源：Aziz M, Wang P. Glucocorticoid resistance and hyperlactatemia: A tag team to worsen sepsis[J]. Cell metabolism, 2021,33(9):1717-1718.DOI:10.1016/j.cmet.2021.08.007.
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