肾功能不全的重症脓毒症和脓毒性休克患者，在抗感染治疗上面临怎样的挑战？

早期及时有效的抗感染治疗是降低脓毒症患者病死率的关键措施。2021年4月CorneliaB. Landersdorfer和Roger L. Nation在clinical pharmacology&therapeutics上发表的文章，从重症患者肾功能评估入手，对如何选择合适抗菌药物剂量、实现有效抗菌药物暴露等目前重症脓毒症和感染性休克患者抗感染治疗所面临的重要挑战进行了综述和讨论。

众多研究和meta分析证实，重症脓毒症患者死亡率为20%，而感染性休克重症患者可高达40%，早期有效的抗感染治疗可以拯救重症监护室（ICU）内脓毒症和感染性休克重症患者的生命，改善患者预后^[1-4]。抗感染治疗时机，已被证明是影响脓毒症患者生存的关键因素，脓毒症患者抗感染治疗延迟与临床预后不良密切相关。2006年Kumar等人的回顾性研究发现，在脓毒性休克患者发病6小时内，抗感染治疗每延迟1小时导致患者病死率增加7.6%，在另一项涵盖35000例急诊脓毒症患者的多中心回顾性研究中发现，抗菌药物应用每延迟1小时导致患者病死率增加9%。为达到有效抗感染治疗，临床医生需要选择合适的抗菌药物和抗菌药物剂量。

感染致病菌的易感性和所选择抗菌药物的剂量能否获得有效的抗菌药物暴露，是决定抗菌药物剂量选择的重要因素。重症患者复杂的病理生理变化通过作用于药物表观分布容积和药物清除率对抗菌药物的药物代谢动力学产生重要影响，而持续体外生命支持治疗，包括连续肾脏替代疗法（CRRT）、体外膜肺氧合（ECMO）的应用也可能增加药物的吸附和清除，导致常规用药剂量下，重症感染患者抗菌药物浓度不足的情况时有发生，如何选择抗菌药物剂量实现有效的抗菌药物暴露存在极大挑战。

由于很多抗菌药物主要经肾代谢，包括大部分β-内酰胺类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、糖肽类、达托霉素等，肾功能成为影响这些药物在常规给药剂量下能否达到目标血浆浓度、尤其是感染部位浓度的主要因素。肾功能不全包括肌酐清除率升高（定义为肌酐清除率超过130ml/min）、急性肾损伤（AKI）等不同程度表现，对于肌酐清除率升高的患者，应用常规剂量、经肾清除的抗菌药物就会使治疗失败几率明显增加，同时增加细菌耐药可能性；对于AKI患者，给予常规剂量、经肾清除的抗菌药物可能导致药物毒性增加，从而影响患者预后。

值得注意的是，重症脓毒症和感染性休克患者是肾功能不全的高发人群，这使得抗菌药物剂量选择更具挑战性，准确评估肾功能对于指导抗感染治疗、保护器官功能非常重要。到目前为止，相关指南和临床研究中给出的肾功能相关抗菌药物治疗剂量均是基于肾功能稳定患者中得到的数据，尚无针对重症患者，尤其是脓毒症和感染性休克患者的抗菌药物剂量推荐。本文通过综述重症患者肾功能评估方法和抗菌药物暴露剂量与抗感染效能之间的相关性，详细阐述了肾功能不稳定和肌酐清除率增加在重症脓毒症和感染性休克患者抗感染治疗中的重要意义和临床干预潜能。

评估肾功能的方法

估测肾小球滤过率（GFR）是监测肾功能的常用方法，通过监测一种合适的生化特性（分子量足够小到不受限制的通过肾小球滤过）和药代动力学特性（不与血浆结合，不在肾小管分泌和远端小管重吸收）物质的肾脏清除率，来表示GFR。目前常用的很多公式都是根据肌酐水平变化来计算GFR，但所有公式的起源都不是基于重症患者。通过收集一段时间尿液，根据尿肌酐和监测时间中点的血清肌酐水平计算清除率，即平均肌酐清除率（mCLcr）。与其他诸多公式相比，mCLcr是用于重症患者肾脏功能评估的最好方法^[5-6]。

肾功能不稳定脓毒症患者抗菌药物治疗的复杂性

有效抗菌药物暴露对于杀灭细菌和抑制耐药性非常重要。传统的药代动力学/药效动力学（PK/PD）认为，β-内酰胺类抗菌药物的最佳剂量是药物游离血浆浓度超过最低抑菌浓度（MIC）的时间比例；氟喹诺酮类抗菌药物则以AUC（药时曲线下面积）/MIC的比例为评价标准，如果希望降低细菌耐药性，则需要进一步提高药物浓度（如β-内酰胺类抗菌药物血浆浓度达到MIC的5-6倍）。由于几乎所有β-内酰胺类、氟喹诺酮类、氨基糖苷类抗生素都是经肾代谢，如何客观、有效评估肾功能成为影响这些药物给药剂量、临床抗感染效能的最终决定因素。

目前，临床上通常仅凭一次血清肌酐的水平来估测患者GFR，肾功能正常或肾功能稳定的肾损伤患者根据GFR进行药物剂量调整。然而，很多重症患者，尤其是脓毒症和感染性休克患者的肾功能随时间和病程的变化而变化，如何准确评估肾功能并进行抗菌药物剂量调整变得更加复杂。举例而言，血清肌酐的半衰期为4h左右，假设肌酐的产生速率和分布容积不发生改变，当肾功能突然恶化时，其半衰期会明显延长，影响其达到稳态浓度的时间。与此同时，基线肌酐的代谢水平也会受到影响。当急性肾损伤发生时，在血清肌酐靠近稳态浓度的过程中测量血清肌酐水平，可能会低估GFR的恶化程度，这可以解释有学者研究认为，24小时内肌酐升高0.2mg/dl或较基础增加20%是AKI的早期预测指标，与患者30天和3年的全因死亡率明显相关^[7]。

血清肌酐浓度升高的滞后性使肾功能GFR计算过高、进而导致抗菌药物减量不及时，就有可能超过抗菌药物治疗浓度、增加药物毒性，其严重程度主要取决于药物代谢动力学与血清肌酐代谢动力学的相关性。由于不同药物的半衰期不同，当肾功能恶化时，半衰期比肌酐短的药物的血药浓度会迅速增加，超过肌酐上升速度，如果抗菌药物具有相对较宽的治疗窗（如美罗培南），那么血药浓度的上升至少在短期内是可以接受的，当AKI可以被很快纠正时，就不需要急于根据肾功能减少用药剂量。但对于治疗窗较窄的抗菌药物（如庆大霉素），随着GFR的降低，血药浓度大幅快速升高可能会造成器官的不可逆损伤，应立即进行药物剂量调整^[8]。因此，基于血清肌酐水平计算GFR虽然有助于调整抗菌药物剂量，但仍需关注血清肌酐代谢动力学与所应用抗菌药物代谢动力学的相关性，与估算GFR相比，治疗药物监测（TDM；也称为治疗性药物管理）对抗菌药物剂量调整有更好的应用价值，有助于推动重症脓毒症和感染性休克患者精准抗感染治疗^[9]。

肾脏清除率增强脓毒症患者抗生素治疗的复杂性

肾脏清除率增强（ARC，augmented renal clearance）是重症患者面临的另一重要问题，常见于成人患者，发生率20%-65%不等。ARC定义为mCLcr超过130ml/min/1.73m²，这种情况下肌酐清除率多数在200-400ml/min之间，导致经肾代谢抗菌药物的有效暴露明显减少。有文献证实，在大多数存在ARC的重症脓毒症和感染性休克患者中，常规剂量β-内酰胺类抗菌药物（如哌拉西林他唑巴坦 4.5g q6h；美罗培南 1g q8h；头孢吡肟、头孢他啶 2g q8h）不足以治疗铜绿假单胞菌的感染^[10]，即使给予了在美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准范围内的较高药物剂量，ARC的存在依然成为ICU重症患者抗感染治疗失败的重要原因（27% vs 12.9%，P=0.04）^[11]。

对于存在ARC的患者，每天测量CLcr（而不是估计），以便在临床允许情况下准确识别高危患者，在ARC中达到的预期血浆浓度被认为是安全的前提下，建议基于ARC在抗菌药物安全窗内给予更高的经验性抗菌药物剂量或考虑使用高于批准剂量的经肾代谢抗菌药物。在最近FDA批准的药物头孢地洛的产品标签中，ARC的影响已通过针对CLcr≥120ml/min患者的特定剂量建议得到确认。随着我们获取ARC对抗菌药物影响更多的信息，对抗菌药物标签进行更新审查的行为应逐步展开。除此之外，我们知道，与相同剂量的间歇给药（取决于MIC）相比，持续给药通常会显著增加达到fT>MIC的目标概率，针对不同抗菌药物，采用改进的给药方式（例如，延长间歇输注或连续输注而不是短期间歇输注）来优化抗菌药物暴露，也会对提高ARC患者PK/PD目标的实现率有所帮助。

重症脓毒症患者抗感染治疗改善潜能

 为了提高重症脓毒症和感染性休克患者临床诊疗水平，很多领域的技术进步突飞猛进，其中快速微生物学的发展给予了我们很多启示。由于培养周期较长，培养阳性率低等因素影响，传统微生物学对病原菌和药敏结果的鉴定已经难以满足临床的抗感染需求。近年来，一些新兴技术和快速鉴定方法应运而生，这些新兴技术可覆盖上千种病原微生物，通常在很短时间得出检测出结果，获得疑似致病微生物种属信息，不仅提高了诊断的准确性，极大缩短病原学诊断的时间，还大大提升了我们对于少见菌、罕见菌感染的鉴别能力。随着这些技术的进步，我们能够尽早的明确感染致病微生物、尽早开始恰当的抗感染治疗。由于传统的PK/PD目标大多来源于动物研究结果，几乎不能提供抑制耐药发生所需要抗菌药物目标靶浓度的相关信息，新近开发的基于耐药机制的数学模型（mechanism-based mathematical models，MBMs）能够描述细菌生长、杀死和耐药性出现的全过程，有助于预测不同抗菌药物的暴露目标，从而指导药物剂量选择。

基于上述快速微生物学诊断技术和MBMs，结合患者PK特征共同构建的“智能系统”可能在未来指导精确抗感染治疗过程中发挥重要作用。在“智能系统”中，MBMs将与人群PK模型建立接口，纳入先前确定为影响相关抗菌药物分布和清除率（如肾功能、体重和年龄）的协变量，基于个体患者及其感染致病菌分子特征，系统将提出初始用药方案，尽可能实现抗菌药物暴露目标曲线。抗感染治疗开始后，“智能系统”将通过定期TDM检测抗菌药物浓度、每日监测肾功能、和抗菌药物PK等其他协变量来评估抗菌药物给药剂量的准确性。这些评估结果和其他相关临床数据（包括感染的生物标志物）也将输入智能系统，与嵌入式群体PK模型和自适应反馈控制算法一起使用，以进一步修正抗菌药物给药方案。

虽然mCLcr是重症患者每日评估肾功能的推荐方法。但该方法与其他所有采用血清肌酐进行评估的方法一样，都受到实际GFR变化后血清肌酐浓度滞后的影响。目前的建议是每天监测CLcr，在连续测量的基础上结合血清肌酐代谢动力学特点开发一个或多个“动力学方程”来帮助临床评估能否更有助于反映重症患者实际GFR，从而指导抗菌药物剂量选择。胱抑素C的半衰期较肌酐明显缩短，对GFR变化的反应更快，能否通过评估或监测胱抑素C水平指导肾功能损伤重症患者的抗菌药物剂量还有待于进一步研究证实。如果临床证明这些方法是可靠安全的，那将成为肾功能不全重症患者临床诊疗的重大进展，并能将GFR监测作为协变量纳入智能系统。

综上所述，肾功能不稳定和肌酐清除率增加在重症脓毒症和感染性休克患者抗感染治疗中具有重要意义，重视抗菌药物暴露剂量与抗感染效能之间的密切相关性，整合快速诊断、个体患者协变量、抗菌药物浓度实时监测、生理因素（如肾功能和其他临床数据）、以及感染致病菌分子特征构建“智能系统”，将为重症脓毒症和感染性休克患者个体化抗感染治疗方案的正确制订和修正提供更多可能性。

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