Gˉ 脓毒性休克的治疗现状

小易

急重症世界出品

导读

目的：新冠大流行给 ICU 带来了包括继发感染率增加在内的多重挑战，这主要是由革兰氏阴性菌感染引起。令人担忧的细菌耐药性获得趋势使这一局势更加复杂化。我们提供了最新证据的综述，以指导因革兰氏阴性菌引起的脓毒性休克患者的治疗。

最近发现：新的实验室技术可以从最初的培养物中检测病原体和特定的耐药性模式。这些可能有助于缩短充分抗菌治疗的时间，并避免不必要的广谱抗生素过度使用。新的抗菌药物，包括β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂组合，如头孢洛扎-他唑巴坦(Ceftolozane-tazobactam)、亚胺培南-雷利巴坦(Imipenem-relebactam)或美罗培南-法硼巴坦(Meropenem-vaborbactam)和头孢菌素，如针对特定病原体和耐药模式的头孢地尔(cefiderocol)，均可用于临床。抗生素剂量和给药的优化应遵循药代动力学和药效学原理，并在可能的情况下进行治疗药物监测。脓毒症的处理使毛细血管再灌注时间重新成为人们关注的焦点，同时也带来了更合理的液体复苏以及合适的透析开始时间。总结：针对革兰氏阴性病原体的新型快速诊断测试和抗菌药物已经问世，应在抗菌药物管理原则范围内使用，包括降级和缩短抗菌药物疗程。
  

关键词：抗生素耐药性，抗生素，革兰氏阴性，脓毒症，脓毒性休克

介绍

革兰氏阴性菌 (GNB) 占 ICU 中所有记录感染的三分之二以上，并且与 33% 的医院死亡率相关，对于医院获得性和 ICU 获得性感染的患者而言，这一数字甚至更高。ICU 中最常见的 GNB 包括克雷伯菌属、大肠杆菌、假单胞菌属和不动杆菌属。感染的主要来源是呼吸道。GNB 细胞壁含有脂多糖 (LPS)，可通过激活先天免疫系统细胞的 Toll 样受体发挥内毒素作用，从而引发细胞因子级联反应。当宿主反应失调时，这可能导致脓毒症和脓毒性休克。

脓毒性休克的管理包括早期识别和处理感染来源、诊断样本、紧急抗菌治疗和复苏措施。随后在 ICU 进行器官支持治疗，提供生理支持。

通过这篇文章，我们假设了解标准的治疗，重点关注由 GNB 引起的脓毒性休克患者的诊断和治疗的最新证据和进展。

自新冠发生以来，革兰氏阴性脓毒性休克发生了怎样的变化？

在许多司法管辖区，新冠病例的激增要求大幅增加ICU的床位的利用率，这通常与严重的人手不足有关。在大流行之前，ICU 人员配备不足已被认为是导致员工倦怠、失误和患者死亡率增加的风险因素。在许多机构中，工作人员已从其他临床领域重新部署，而没有接受过重症监护方面的培训，加之新冠患者病情的高度严重性，这就形成了一场完美的风暴，导致继发性感染并发症的频率和严重程度增加，其中大多数是由GNB引起的。在ICU入院时，大肠杆菌是血液感染（BSI）中最常见的病原体。在ICU获得性感染中，大肠杆菌、铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌是深部呼吸道和血液样本中最常见的病原体。在全球范围内，GNB在多重感染中的频率随着ICU住院时间的延长而增加，且随着ICU住院时间的延长和ECMO的使用，多重耐药（MDR）或广泛耐药（XDR）变得更为常见。

呼吸机相关肺炎 (VAP) 是重症新冠患者中最常见的医疗相关感染，估计发病率为 45%。与呼吸衰竭的其他原因相比，新冠肺炎患者的 VAP 发生率显著增高。新冠肺炎引起的严重低氧血症和影像学改变、俯卧位的广泛使用以及机械通气时间的延长是导致VAP发病率增高、诊断复杂的因素。与本病相关的血栓形成高风险与肺栓塞发生率的增加有关。这些可能是导致肺梗塞和继发性脓肿的原因。据报道，肠系膜血栓形成可能是胃肠道细菌引起的原发性BSI增加的原因。当与非新冠肺炎危重患者匹配时，新冠肺炎显著增加ICU获得性血流感染（BSI）的风险，最常见于ICU入院后1周，尤其是当使用IL-1或IL-6受体拮抗剂时。据报道，美国向疾病控制中心报告的所有医院ICU 的中心静脉导管相关血流感染 (CLABSI) 发生率普遍增加。在患者处于俯卧位时无法照顾好管路，以及工作人员不熟悉通常的感染控制和预防是导致这种增加的因素之一。在新冠患者中，同样的因素可能会降低标准预防策略的严格使用，导致多重耐药GNB在患者体内快速传播。对医疗保健系统，尤其是医院的反应的仔细分析正在进行中。应急准备可能包括个人防护设备、ICU 设备、消耗品和药品的国家或地区战略储备，以及有效的供应链和高效的利用协议。ICU 还必须准备好容纳激增的患者，ICU 人员配备方式应考虑到需求的波动。由接受过 ICU 和医院感染预防培训的医护人员组成的可扩展 ICU 人员配备库，包括抗菌药物管理小组(AST)，是一种可能的选择。

革兰氏阴性菌诊断研究进展

随着难治性耐药性（DTR）的出现，尤其是GNB高发地区碳青霉烯类耐药的出现，使得最初的经验性抗菌治疗的选择面临挑战。微生物生物样品的常规处理需要2-4天。首先孵育，直到检测为阳性（通常需要6-48h）。随后用革兰氏染色法和显微镜鉴定病原体。最后，它需要培养以确定其物种（即1-2天）和药敏试验（另外1-3天）。分子快速诊断试验（RDT）的发展旨在减少这一时间，为优化初始经验性抗菌治疗提供一种手段。它可以在抽取全血后直接对全血进行，也可以从初始潜伏期后分离的病原体中进行（表1）

核酸扩增试验（NAAT）可在抽取血液后6小时内直接识别病原体。然而，无论何时在临床环境中进行测试，其性能仍不足以满足主要临床用途。T2磁共振（T2MR）是一种新型全自动方法，可直接在全血上检测一系列病原体。它涉及红细胞裂解，使用目标特异性引物进行PCR以扩增DNA，以及扩增子杂交，然后测量超磁性粒子的聚集。其实际性能仍有待阐明。

样品初始孵育后检测到的病原体的鉴定更为可靠。

使用多重 PCR (mPCR) 识别新冠患者呼吸道样本的病原体，该方法具有89% 的敏感性和 99% 的特异性，可以检测出抗生素耐药基因，且假阳性率低，协助三分之一的案例进行抗生素处方的处理。用于检测耐药机制的比色方法可作为相对便宜的色度检测仪解决，在市场上可买到。他们在从初始培养物分离的细菌菌落中，在1-6小时内准确识别出超广谱 β-内酰胺酶 (ESBL) 或碳青霉烯酶的存在和类型。在RAPIDO随机对照试验中，将用于鉴定阳性血培养中微生物的基质辅助激光解吸/电离飞行时间（MALDI-TOF）质谱法与常规方法进行了比较，后者未显示对第28天死亡率的影响。MALDI-TOF 显着减少了微生物鉴定的时间（传统中位数为 56.5-38.5 h），但与接受适当抗菌治疗的时间从13h增加到 24h有关。在这项研究中，以及已经建立的 AST 程序的设置，RDT 未能提供早期适当的抗菌治疗，可能是因为大多数患者在获得快速检测结果时已经使用了适当的抗生素。这些结果不应阻碍我们实施RDT，因为它在针对特定物种和/或抗药性模式方面特别有用，在MDR-GNB高发地区尤其有用。他们只是强调了调查 AST 组件的复杂性。最重要的是，这凸显了 GNB 感染患者的管理需要在综合AST内建立一个由临床医生和微生物学家组成的网络，以使用所有可用技术并优化患者的生存机会。

革兰氏阴性菌脓毒性休克的抗菌治疗

经验性药物的选择取决于假定的感染部位和患者的 MDR-GNB 危险因素，如表 2 中所列。

经验性联合治疗可扩大抗菌治疗谱，并确保至少有一种有效的抗生素，特别是对于产ESBL的肠杆菌（ESBLE）、产碳青霉烯酶的肠杆菌（CPE）或多重耐药非发酵GNB的高危患者（表3）。尽管联合抗菌药物的体外研究显示杀菌活性增强和再生率降低，但与有效的单一药物方案相比，联合用药是否能改善GNB感染患者的预后仍不明确。这一效应尚未通过随机对照试验(RCT)的Meta分析证实，这些RCT评估了低至中重度 GNB 感染中单独使用 β-内酰胺类药物与β-内酰胺类药物联合另一种药物（最常见的是氨基糖苷类）的效果。此外，这种组合可能增加急性肾损伤（AKI）的风险。它对脓毒性休克患者以及铜绿假单胞菌或 CPE引起的严重感染更有可能产生有益作用。最近的观察性研究不支持对嗜麦芽窄食单胞菌进行常规联合治疗。最后，考虑到粘菌素的肾毒性，其有效性缺乏确定性，以及新型 β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂组合（BL/BLI）的优势，含有黏菌素的联合方案仍有争议。总体而言，目前迫切需要设计良好的 RCT 来比较单药治疗（具有优化的药代动力学，包括具有抗 CPE 或其他 MDR-GNB 活性的新型 β-内酰胺类药物）和联合治疗在脓毒性休克或其他严重感染患者中的效果。

在过去的5年中，已经发布了几种新型药物，以应对MDR和XDR GNB日益增加的负担。头孢洛扎-他唑巴坦(Ceftolozane-tazobactam)在治疗ESBLE引起的尿路感染（UTI）、医院获得性肺炎（HAP）和腹腔内感染（IAI）方面已证明有效性和安全性，并被认为是治疗多重耐药铜绿假单胞菌（MDRP）引起的感染的可靠选择，尤其是免疫功能低下或危重患者。头孢他啶-阿维巴坦（Ceftazidime–avibactam）是另一种最新的BL/BLI，对ESBLE、AmpC高产肠杆菌和大部分MDRP有效。然而，由于肠杆菌产生 A 类 (KPC)和某些 D 类 (OXA-48) 碳青霉烯酶，因此该药物现在主要被定位为多粘菌素的替代品，用于治疗严重感染。此外，亚胺培南-雷利巴坦(Imipenem-relebactam)或美罗培南-法硼巴坦(Meropenem-vaborbactam)对产KPC的肠杆菌有效。头孢地尔（cefiderocol）是一种新型铁载体头孢菌素，对大多数导致医院获得性GNB感染具有临床疗效，与MDR/XDR鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌感染患者的最佳治疗方案的疗效（主要基于多粘菌素）相当。此外，对于产金属β-内酰胺酶的肠杆菌，这种药物似乎是一种很有希望的选择。最后，普拉佐米星（Plazomicin）是一种新型氨基糖苷类药物，已证明对 MDR 和产碳青霉烯酶的肠杆菌（变形杆菌属、普罗威登斯菌属和摩根氏菌属除外）具有很高的体外和临床疗效，而这些细菌对同一类别其他药物具有耐药性。但其临床可用性仍不确定。

给药策略应考虑多种因素，包括可疑GNB药物最高的最小抑菌浓度（MIC），待定的培养和抗生素敏感性试验结果，药物在假定感染部位的扩散，以及药代动力学参数，例如分布容积（由于液体负荷和毛细血管渗漏，脓毒性休克患者中亲水性抗生素的分布量通常增加）、对于主要或排他性肾脏清除的药物所致的肾功能损伤（急性肾损伤或肾清除率增加[ARC]），具有肝脏代谢的药物的肝功能，潜在的药物-药物相互作用，以及器官支持的使用（例如肾脏替代疗法或体外膜肺氧合）。一个关键目标是避免给药不足，并确保脓毒性休克患者在治疗的最初几个小时内药物的组织浓度足够高。因此，初次使用大剂量抗菌药物必须保持规则，包括肾功能受损患者，随后根据上述因素调整剂量。延长或持续输注时间依赖性和浓度依赖性抗生素，主要是β-内酰胺类抗生素，可能有助于到达感染部位并维持目标浓度（即高于MIC），特别是对于敏感性降低的病原体、药物扩散和生物利用度有限的部位，分布容积增大或 ARC。在这种情况下，延长或持续输注β-内酰胺类药物应优先于间歇输注。最近的一项随机对照试验的Meta分析表明，该策略对脓毒症患者（尤其是美罗培南和BL/BLI联合用药）具有有益的疗效。

建议在接受氨基糖苷类药物治疗的患者中进行治疗药物监测 (TDM)，以确认严重 GNB 感染的峰值水平是否足够并预防肾毒性。TDM 对常用于 GNB 所致脓毒性休克的其他抗菌药物类别可能具有有益作用，尤其是对β-内酰胺类药物。然而，在大多数ICU中，由于采样和给药方案的医院间差异、传统细菌学方法的MIC结果的延迟可用性以及医生给药结果的延迟可用性，限制了危重患者日常管理中TDM的结果。在可能的情况下，应谨慎使用基于最小抑菌浓度（MIC）的剂量调整，这意味着根据病原体的敏感性、药物的循环水平和PK/PD原则调整抗菌素的剂量和给药方式。

多项研究表明不必要地接触广谱抗菌药物与严重感染患者的预后不良相关，这一发现可能是由于生态因素（MDR获得和肠道菌群失调的风险增加）、毒性因素（如高剂量β-内酰胺方案导致的神经毒性）以及这些药物的过敏副作用。因此，一旦已知培养和抗生素敏感性试验结果且临床状况改善就应该缩小经验性治疗的范围。事实上，抗生素降级越来越被视为抗生素管理计划的重要组成部分，对患者结果没有有害影响，尽管其在获得 MDR 和减少总体抗生素暴露方面的益处仍有待证明。缩短治疗时间是预防抗生素相关不良事件的另一个关键方法。两项针对GNB菌血症患者的随机对照试验证明，该策略具有良好的耐受性，其7 天和 14 天抗生素治疗的死亡率相似。现在，大多数关于UTI、社区获得性肺炎、HAP和IAI的学术指南都建议使用该方法，即使是在最初出现严重症状的患者中，只要观察到临床改善，并已经在需要时进行充分的源头控制，仍需要使用该方法。然而，在某些情况下，短程治疗可能会损害患者的预后，对于有治疗失败风险的患者，如长期中性粒细胞减少、XDR-GNB引起的感染以及血管内或异物感染，应谨慎对待。

脓毒性休克的辅助治疗与管理

脓毒性休克需要在ICU提供器官支持治疗，以维持生理机能和改善疾病的治疗，从而改善身体对感染的失调反应。该领域的大多数研究将患者分层为脓毒症或脓毒性休克，而不是根据感染细菌原因来划分。多项研究使用机器学习或统计聚类工具调查了脓毒症的不同表型和异质性，从而提高了适用于GNB引起的脓毒症患者的现有研究的有效性，有趣的是没有发现与 GNB 相关的特定异质性。

在 ANDROMEDA-SHOCK 的贝叶斯再分析中，Zampieri 等人证明使用毛细血管再充盈时间 (CRT) 而不是乳酸清除率有 90% 以上的可能性来降低感染性休克的死亡率。这与较少使用复苏液有关。由于不恰当的高容量复苏与脓毒症的不良结局相关，因此需要采用细微差别的液体复苏方法。与指南中提倡的低血压或乳酸水平 ≥ 4 mmol/l 相比，较早使用去甲肾上腺素可能有助于降低血压或乳酸水平。Permpikul 等人通过对脓毒症患者进行II期RCT（其中约50%由GNB引起），发现早期开始的去甲肾上腺素可以更早地控制休克，并与较低的心源性肺水肿和新发心律失常发生率相关。这可以通过允许从外周静脉而不是中心静脉初次给予血管升压药的方案来实现。

GNB脓毒性休克患者通过多种机制发展为急性肾损伤（AKI），包括继发于微循环和大循环变化的生物能量应激、炎症失调或医源性肾毒性，这可能需要使用肾脏替代疗法（RRT）。STARRT-AKI试验将患有严重AKI的ICU患者随机分组，其中大多数患有脓毒症或脓毒性休克，随机分为尽快接受RRT组，或延迟组：等到出现预先指定的标准，如液体过载、高钾血症或酸血症，或AKI持续72小时。由于死亡率不受影响，延迟策略的耐受性良好。它与较少的不良事件相关，主要是低血压和低磷血症，以及较少的对RRT的中期依赖。一旦出现少尿或无尿达到72小时，或BUN达到112 mg/dl（40 mmol/l），透析不应再延迟，因为它不会提供额外的益处，并且可能与AKIKI-2研究人员所证明的危害有关。

氢化可的松（加或不加氟氢可的松）是研究最多的脓毒症辅助治疗和疾病改善疗法。在迄今为止最新和最大的一次RCT中，它没有影响90天的死亡率，但缩短了休克持续时间和ICU住院时间。值得注意的是，对于疾病严重程度或儿茶酚胺剂量较高的患者，这在统计学上没有差异。随访未发现在6个月的生活质量方面有任何益处。这种中立的结果和没有损害的情况表明，一部分脓毒症患者可能从该疗法中获益，但尚未确定。维生素B1和维生素C与氢化可的松的相关性最近在两项随机对照试验中显示为无效，无论是与安慰剂相比，还是单独与氢化可的松相比，都没有益处。这些数据正确地提醒我们，不存在灵丹妙药，我们应该集中精力治疗脓毒症的病因，控制源头，并用足够的抗生素杀死病原体。

从ANDROMEDA-SHOCK试验中可学到的另一个重要经验是RCT涉及更频繁的临床再评估。临床检查可能是改善预后的关键，临床检查可引导重症监护人员到床边进行液体滴定治疗。这并不意味着我们应该放弃我们复苏策略中的乳酸或任何其他测量值，而是我们需要采用多模式方法，包括了解管理GNB脓毒性休克患者的最新证据。

结论

GNB引起的脓毒性休克需要紧急的源头控制和抗菌治疗。新冠导致GNB医院感染增加，并可能对抗菌素耐药性造成灾难性影响。针对病原体类型和耐药模式的快速诊断试验，加上新的抗菌素和BL/BLI组合，是应对这一挑战的关键，应在已建立的AST网络中使用，该网络包括微生物学家和临床医生之间的密切合作。临床检查以及对最新证据的平衡理解对于滴定器官支持疗法和改善GNB脓毒性休克患者的预后至关重要。

来源：Curr Opin Infect Dis 2021, 34:718–727

DOI:10.1097/QCO.0000000000000767

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