JAMA：实现脓毒症的卓越诊断

脓毒症是一种危及生命的疾病，其特征是急性器官功能障碍，是机体对微生物入侵的功能失调反应的结果。脓毒症有多种来源和表现，几千年来一直困扰着卫生保健专业人员。埃及的内科医生从公元前3000年开始记载，描述了创伤引起的脓毒症并发症。他们的笔记表明，他们对脓毒症的理解是一个全身过程，预后与全身炎症的时间和程度有关。与古埃及的同行不同，现代临床医生拥有通过重症监护提供的抗生素、外科干预和生理支持设备，只要及时发现脓毒症，就能治疗脓毒症。然而，全世界每年估计有4900万例脓毒症和1100万例脓毒症相关死亡，脓毒症仍然是美国住院死亡和计划外再入院的最常见原因。

虽然脓毒症发病率高的原因很多，但未能及时、准确地诊断是关键。面临的挑战在于脓毒症的表现是有害的和多变的。教科书上的病例，如儿童因脑膜炎双球菌脓毒症而出现紫癜性皮疹、发烧和颈部僵硬是罕见的。更常见的是，脓毒症的表现体征，尤其是病程早期的症状，是微妙的、非特异性的、多变的或不存在的。一旦脓毒症在临床上表现出来，病情就可能发展到非常严重的程度，即使迅速开始治疗，生存的机会也会降低。一个主要的挑战是风险分层：识别(和治疗)最有可能在没有干预的情况下失代偿的患者，同时避免过度治疗对既不患有脓毒症也不会发展为脓毒症的患者的不良后果(例如，抗菌素耐药性)。

改善脓毒症检测（和早期治疗）的当前策略

有许多人试图改善脓毒症的诊断，所有这些都是基于这样一个前提，即在早期治疗脓毒症将改善预后。这些工作分为4大类，几乎完全集中在医院环境。

首先，多个政府和专业机构已经颁布了一些计划，这些计划依靠集束化策略或指南来标准化诊断检查和早期治疗策略，并通过不同类型的提示和激励措施来促进依从性。这些程序使用多种标准来定义脓毒症，但都强调怀疑感染，并有证据表明感染可能导致器官功能障碍。

其次，多项努力试图在电子健康记录中自动监测脓毒症诊断标准，目的是在病历信息表明患者可能患有脓毒症时提醒临床医生。这些努力的前提是，感染和器官功能障碍的迹象和症状可能出现在病历中，但临床医生可能不知道这些信息，或者没有迅速采取行动。这些努力有时被用来触发指导方案，或者只是作为独立的脓毒症警报。

第三种方法使用先进的分析方法，如机器学习算法，梳理电子健康记录数据（或更高保真度的信息，如连续生理监测数据流），以期检测未识别的临床数据模式，这些数据模式可预测达到既定临床标准之前发生脓毒症的患者。

第四种方法涉及使用病原体和宿主反应生物标记物分析，通常基于多通道组学阵列。病原体检测系统旨在比标准培养技术更早或更可靠地产生可操作的信息。宿主反应平台旨在捕捉宿主反应的一个特征，该特征可能比临床特征更早出现异常，或者可能对脓毒症更具特异性。

尽管在这些领域的研究已经非常广泛，但将其有效地转化为临床实践却十分有限。通常缺乏强有力的高质量临床试验来检验这些诊断策略对治疗过程和结果的影响。临床医生警报在缺乏正式前瞻性评估的情况下广泛传播，但最近提出的担忧是，一些模型可能会在治疗中传播不必要的偏见。一些证据表明，指南减少了脓毒症治疗中不必要的变化并改善了结果，但这些方法也引起了人们的关注，即它们过度简化了脓毒症诊断、患者偏好和最佳治疗算法的复杂性。依赖复杂数据流（如高保真生理采样）或高通量omic芯片的方法尚未克服监管、物流或财务障碍。

脓毒症发病时的研究

一个被忽视的问题是，大多数脓毒症病例都是继发于从医院以外开始的社区获得性感染。在医院外诊断是非常具有挑战性的：只有一小部分社区获得性感染患者会发展为脓毒症，而对哪些患者会发展为脓毒症知之甚少。对于其他对时间敏感的急性疾病，如中风、急性心肌梗死或创伤，从发病到患者进入医疗系统的时间通常很短。相比之下，由于潜在感染和脓毒症早期的发展，患者离开医院（如在家）的时间是高度可变的，到目前为止几乎无法检查。当患者确实在场接受医疗治疗时，初始环境通常是门诊治疗环境，临床医生可能很少看到脓毒症，关于患者的信息可能有限，与在医院工作的临床医生相比，诊断工具可能更少，所有这些都损害了模式识别能力和诊断意识的提高。

虽然大多数旨在改善脓毒症诊断的工作都集中在医院环境中，但通过更加重视在疾病过程中的早期和可能更可治疗的时间改善社区获得性脓毒症的诊断，可能会取得更大的进展。随着越来越多的新技术促进了微创监测和患者参与治疗过程，研究是否有可能在脓毒症症状完全显现之前对高危患者进行诊断和干预的时机似乎已经成熟。要以这种方式提高诊断学的卓越水平，可能需要放弃这样一种信念，即“卓越”被定义为“完美地给患有脓毒症的人贴上标签”。

根据这一方针，开展了各种公众意识运动，包括世界卫生组织的世界脓毒症日和在英国发起的提高脓毒症意识运动等计划。公众意识运动通常有多个目标，但其中一个目标似乎是向患者和家属提供信息，促使他们尽早寻求治疗。如果更多地了解社区环境中脓毒症的发病情况，这些计划可能会更成功。

建立提高脓毒症诊断水平所需的基础设施

无论改善脓毒症诊断和结果的调查重点是在住院环境还是在社区环境，研究人员都不必要地受到与聚集和登记研究参与者相关的成本的阻碍。从每年数百万患脓毒症或有可能患脓毒症的患者中，将实验室标本和电子健康记录数据的收集和管理系统化，可以加速诊断的卓越性。

患者、资助者和医疗系统之间的合作有助于形成一个知识网络，以促进对潜在诊断策略的回顾性和前瞻性评估。然而，这种合作将有重要的障碍需要克服，包括标准化的数据格式、分布式数据网络体系结构以及有关所有权和隐私的合同障碍（框）。但另一种选择是容忍目前的状况，即一些策略在不受监督的情况下悄悄付诸实施，可能会产生不良后果，而其他策略可能能够极大地帮助患者，由于启动大规模临床试验的财务障碍超过了一家典型的初创诊断公司的能力，因此仍然未进行评估。虽然这些知识网络最初可以以医院为中心，但长期目标应该是跨越延伸到社区环境。

总结

实现脓毒症的卓越诊断与其说是确定哪些患者确实患有脓毒症，不如说是改进如何准确地确定哪些患者患有脓毒症先兆症状，需要进行干预以防止演变为完全确定的脓毒症。应对这一挑战需要开发患者可以接受的工具和策略，并且可以在社区环境中高效地部署。

卓越诊断的关键点

• 脓毒症需要早期干预以优化结果，但早期识别脓毒症很困难，因为表现高度多变且有害。

• 大多数脓毒症发作始于医院外，但大多数研究集中在患者到达医院后。

• 很少有改善诊断（和早期治疗）的策略得到可靠评估（例如，在大规模随机临床试验中）。

• 进展需要患者、资助者和医疗系统之间的合作，以形成一个知识网络，用于对潜在诊断策略进行回顾性和前瞻性评估。

来源：JAMA；doi:10.1001/jama.2021.23916

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