​ICM：脓毒性休克复苏的当前实践和不断发展的概念

卢嘉琪

急重症世界出品

摘  要在过去的几十年中，脓毒性休克的临床和病理生理学研究取得了重大进展，导致脓毒性休克相关的发病率和死亡率稳步下降。尽管大型随机对照试验已经解决了脓毒性休克复苏的基本内容，但仍存在许多问题。在这篇综述中，我们将描述目前脓毒性休克复苏的标准，但重点将放在不同领域的概念的发展，如临床复苏目标，液体和血管活性药物的充分使用，难治性休克，以及体外治疗的使用。多种研究机会仍然仍然存在，应该进行合作努力来填补这些空白。

  

关键词：脓毒症，重症监护，血管活性药物，输液，液体复苏，治疗

引言

最近一篇综述讨论了急性呼吸窘迫综合征患者当前和不断发展的治疗标准，其中推荐可以避免呼吸机诱发的肺损伤的简单原则。在脓毒性休克领域，几乎每一个治疗方面都缺乏确凿的证据。几个随机对照试验(RCT)已经解决了血流动力学复苏支持(如液体、血管活性药物和正性肌力药物)的正确使用和时机，但这些干预措施对生存没有显著的影响。这一结果也适用于监测设备，因为这些设备本身不能改变结果，因此，它们的有效性依赖于正确使用适当的方案来处理相关的临床异常。虽然新的血管活性药物或正性肌力药的作用仍不确定，但液体复苏方面的新概念已经慢慢引入。

在这篇综述中，我们提供了脓毒性休克复苏在不同领域的最新进展，包括用于监测不同干预措施效果的监测设备。其基础是当前的实践，重点是脓毒性休克监测和管理中不断发展的概念（图1）。

当前实践

目前的做法虽然存在差异，但大多遵循拯救脓毒症运动(SSC)指南，尤其是在急诊科。

临床目标

脓毒性休克的特征是血管麻痹引起的血管扩张相关的血流分布异常，这种异常分布与感染引起的先天免疫反应导致的介质释放有关，从而导致微血管损伤、组织供氧不足和细胞代谢异常。在这些情况下，几种机制可能导致静脉回流减少。最重要的是静脉淤血，在疾病的早期阶段，如果液体摄入不足或失血增加，可能会使静脉淤血变得更加复杂。此外，内皮损伤导致毛细血管渗漏到间质可能进一步恶化静脉回流，从而导致大循环灌注不足。心功能障碍的存在(由于脓毒症相关的心肌抑制、肺动脉高压，或者在最严重的情况下心肌灌注减少)可能会进一步损害血流动力学。

休克的临床表现通常表现为低血压(通常需要血管活性药物)、组织灌注改变(皮肤灌注异常、色素沉着、尿量减少)和乳酸水平升高。当这些临床体征消失时表明休克逆转，它们可能被用作复苏终点指标。虽然基于乳酸的复苏已经被证明是有效的，但使用乳酸水平和血压作为复苏目标的复杂性最近已经被强调，复苏的方法需要个体化。血流动力学和血流灌注监测的不同方面的概述如表1所示。

表1. 血流动力学和灌注监测的当前实践以及理念进展

	当前实践	问题/缺陷	概念发展	面临的挑战和仍存在的问题
血流动力学			血流动力学
动脉血压	动脉导管	有创(严重并发症罕见)，需要对压力传感器归零	无创监测技术	改进传感器技术、信号稳定性和测量性能的作用尚未确立
	SSC推荐平均动脉压(MAP)65mmHg作为干预的下限阈值(随后进行个体化)	初始血压目标不是个体化的	确定个体化的血压目标	需要确定低血压和结局之间的因果关系，并研究需要进行干预的最佳个体阈值 需要监测局部血压的方法 尚不清楚不同疾病对危重患者血压自动调节的影响 需要确定针对不同低血压原因的最佳治疗干预措施
中心静脉压	中心静脉导管	有创 经常被误用于指导液体复苏
心输出量	肺动脉导管(肺动脉热稀释)	有创	无创监测技术;转出ICU 后可继续监测	传感器技术、 信号稳定性和测量性能仍在持续改进中
	脉搏波形分析(动脉导管)	血管张力显著改变患者的指标表现 最佳/最适当的目标值仍难以捉摸	个体化的目标导向治疗(个体化治疗)	需要确定目标导向治疗的最佳目标变量 需要评估相应的目标导向治疗理念(适应疾病过程中的血流动力学的变化) 需要支持个体化的目标导向治疗改善结果的证据
液体反应性	心脏负荷的动态指标 (PPV,SVV) 被动抬腿试验 液体冲击	在许多ICU患者中并不可用 需要熟练操作，需要持续的CO监测 过量补液的风险
心脏解剖和功能	床旁超声心动图	操作者依懒性 一次只能检查一位患者 间断性
			脓毒症表型/血液动力学簇	需要开发一种临床系统方法来揭示血液动力学表型，从而使初始复苏个体化
			动态弹性/N-A偶联	需要对临床决策和管理起到真正的作用
灌注			灌注
血乳酸	SSC推荐的复苏目标	多源性 在临床实践中，非缺氧相关原因可能占主导地位 恢复缓慢 不适用于评估对快速干预措施(如快速补液)的反应 经常被误用为开始补液的启动指标	局部/微循环评估	在研究项目之外，工具的使用价值有限 ICG、RRI 等执行或解读存在技术上的局限性 MC分析软件的开发进展缓慢 MC的扩展分析：红细胞速度、糖萼、MC功能障碍模式
ScvO2	氧供/氧耗是否平衡的指标	上腔静脉区域:镇静/插管后快速恢复正常 在严重微循环障碍时,出现正常或超正常值 代表的是代谢应激，而不是灌注本身 当作为研究指标进行试验时，重大试验结果为阴性后，它的作用混淆不清	多模态评估	每个变量(ScvO2和Pv-aCO2)代表着不同方面的生理学，在决策过程中提供互补信息 尚未证明对生理结果或治疗强度方面的影响 用于进行决策的最佳变量组合仍然未知
Pv-aC02	全身血流的间接指标	不直接代表组织缺氧 在组织缺氧的情况下，若全身血流保持正常或增加，其结果也会是正常的 关于全身血流或徽循环功能障碍的相对 作用仍有争论 荷尔登效应对CO2含量和pCO2之间关系 的影响
外周灌注CRT	组织灌注与高肾上腺素能的指标	CRT 评估的评分者间存在可变性 关于CRT的最佳界值仍存疑虑 尚没有关于花斑评分的反应动力学的研 与肝内脏灌注关系不明	光学设备的开发，可以使外周灌注连续评估成为可能	考虑到固有的简单性和通用性损失，证明连续评估在不同方面是否优于间歇评估

初始液体复苏和液体反应性

脓毒性休克的液体复苏是一种有效的干预措施，可以增加静脉回流，从而增加心输出量(CO)和氧运输。液体复苏的关键因素是容量和时间的充分性，以及对结果的监测，以防止液体过负荷。由于休克状态下液体复苏的目的是逆转组织低灌注，因此及时液体复苏至关重要。SSC成人指南建议在脓毒性休克被识别后立即开始复苏，并建议使用至少30ml/kg在识别后3小时内完成。由于液体只能用于CO(液体响应器)增加的有反应的患者，所以液体反应性的动态评估很重要。由于脓毒性休克早期只有50-60%的患者对液体有反应，25%的患者在最初液体复苏后可能已经对液体无反应，因此在相当数量的患者中可能会出现过度治疗(因此也可能造成伤害)。30 ml/kg的推荐剂量仅基于观察证据，存在争议，因为在临床和血流动力学反应良好的患者可能需要继续补液，需要个体化治疗。

液体反应性测试不适用于明显的低血容量和低静脉回流(如出血)，达到液体无反应性的状态被用作液体使用的绝对停止点，而不是液体复苏的终点。尽管评估液体反应性有其局限性，但最近一项针对脓毒性休克患者的研究表明，80%以上的患者可以进行液体反应性测试。有三种方法提倡用来评估液体的反应性。首先，在监测一氧化碳和组织灌注的同时，通过在短时间内注入给定体积的液体来进行测试。第二种方法是评估液体反应性，其中可能使用物理/机械干预进行静脉回流。例如，机械通气患者的被动抬腿(PLR)试验、呼气末保持或增加潮气量(6-8ml/kg)，或使用每搏输出量变化(SVV)或脉压变化(PPV)的更连续的方法。所有这些技术都已被证明在正确的环境下是有价值的，但仍然有局限性。最后，与下腔静脉相比，超声评估上腔静脉变异是一种更可靠的检查方法，虽然这需要更具侵入性的经食道超声心动图检查，但局限性较小。

由于输液的效果可能会很快消失，用来评估液体复苏效果的参数需要密切监测。

另一方面，液体无反应性可用于安全地指导血流动力学稳定患者的液体清除。

血管活性药物使用

去甲肾上腺素目前是首选的血管活性药物。使用去甲肾上腺素不仅会增加平均动脉压(MAP)，还会增加β-1肾上腺素能效应，增加静脉回流，可能会增加CO和组织灌注量。

鉴于多巴酚丁胺的临床反应和良好的起效和抵消作用，多巴酚丁胺是急症患者的参考肌力药物。有限剂量的多巴酚丁胺可以可靠地增加血流量和微循环灌注，而不会显著影响动脉压。当前使用主要是当液体复苏后组织灌注改变的迹象持续存在时。尽管心动过速可能使多巴酚丁胺的使用复杂化，但这通常是(相对)低血容量的标志。因此，在有明显低血容量的患者中应避免使用多巴酚丁胺，因为相关的血管扩张也可能导致严重的低血压。

尽管有生理基础，但加压素的使用在临床上是多种多样的。考虑到V1a受体在肾脏中的分布，加压素可能比去甲肾上腺素更好地维持肾脏灌注。在大型临床试验中，这一积极作用并未导致死亡率的下降，尽管它似乎有利于不太严重休克的患者。一项meta分析显示，垂体后叶加压素的使用与肾脏替代治疗需求的减少有关，存在降低90天死亡率的趋势，但会出现更多的并发症，如手指缺血。目前，建议在MAP仍然不足的情况下，将加压素加入中、低剂量去甲肾上腺素(0.25-0.5ug/kg/min)，而不是将其作为一线药物使用。使用加压素预期的其他有益效果是降低快速性心律失常的发生率，从而推动临床使用。

不断演变的概念

新的潜在复苏目标

外周灌注

皮肤区域缺乏自动调节的血流控制，因此，交感神经的激活在循环功能障碍时会损害皮肤的灌注，这一现象可以通过外周灌注状况来评估。长期以来，外周灌注异常的指标与发病率和死亡率的增加有关。皮肤湿冷、花斑或毛细血管再充盈时间(CRT)延长被认为是脓毒性休克患者液体复苏的临床触发因素。此外，CRT正常化的良好预后，其对液体负荷的快速反应时间，相对简单，在资源有限的情况下的可用性，以及其与生理相关区域(如肝脏区域)的灌注平行变化的能力，构成了考虑将CRT作为脓毒性休克患者液体复苏的重要靶点的有力理由。最近的一项试验发现，以CRT为目标的复苏与较低的死亡率(34.9%比43.4%，p=0.06)、对器官功能障碍的有益影响以及较低的治疗强度有关，这一点得到了随后的贝叶斯分析的支持。尽管到目前为止，前瞻性研究的证据有限，但最近的SSC指南也采用了CRT来指导复苏，以及组织灌注的其他参数。不断演变的组织灌注/氧合指标，如静脉-动脉二氧化碳分压差和中心静脉-动脉-动脉二氧化碳/动-静脉含氧量比率，已经显示出与预后参数的相关性，但它们在早期复苏中仍缺乏足够的临床证据表明有益。

微循环

在过去的十年中，休克及其复苏过程中舌下微循环的改变已被证明与预后密切相关。此外，还确定了可用于优化组织灌注的微循环灌注参数。后者是复苏的最终目标。

因此，使用这些参数作为液体和血管活性药物使用的终点将是有意义的，正如在确认液体和血管活性药物(去甲肾上腺素、正性肌力药物/肌力舒张剂和血管扩张剂)的益处的各种小型研究中所显示的那样，而且还可以更具体地针对内皮的药物。这些研究是杜斌等人研究的。在分析所有患者时，去甲肾上腺素没有改善微循环血流；然而，在微循环灌注异常的患者中，去甲肾上腺素确实改善了灌注，强调了这样一个事实，即复苏应该个体化，微循环的恢复可能包含MAP和CO以外的靶点。

从生理学的角度来看，很明显，血红蛋白水平是组织氧合的重要决定因素，比血流更重要，这意味着在液体复苏过程中应注意避免稀释性贫血。最近引入的微循环参数组织红细胞灌注(tRBCp)，以微循环分析为基础，结合了微循环中红细胞流动和氧气输送的扩散能力和对流能力，可能提供一个有效的复苏终点。因此，不断发展的复苏概念可能是输血和血管扩张剂的使用。然而，尽管有这些生理上合理的论点，这些干预措施是否会影响临床上相关的结果指标仍不清楚。

使用微循环灌注指导脓毒性休克患者复苏的另一个方面是对图像的客观解释。在这方面，快速而准确的软件的可用性可以加强床边的舌下微循环的使用。

液体复苏概念的演变

液体类型

晶体仍是脓毒症复苏的主流液体。平衡(“低氯”)溶液越来越多地用于临床实践，尤其是在脓毒性休克复苏的早期阶段(急诊科)开始使用时，可能会更有益处。液体复苏的几个方面仍未解决，并将在未来几年内继续发展。首先，所用液体中的氯化物的影响，可能会导致高氯血症，这可能是有害的。尽管最近的一项试验发现，与高氯盐水相比，平衡溶液没有明显的益处，但这是在没有诱导性高氯血症的情况下进行的。

白蛋白在早期复苏中的使用也仍然是一个有争议的话题。尽管最近的SSC指南建议在复苏过程中使用大量晶体时使用白蛋白，但证据是中等程度的，因为没有研究表明在一刀切的研究中对死亡率有好处。考虑到RCT显示的的生理基础和有限的益处(较低的净液体平衡，较高的血压)，未来的研究应该集中在选定的患者组中的这些方面。除了液体成分之外，还有其他重要的问题，包括最佳输液速度和液体温度。

SOSD概念

引入了抢救、优化、稳定和降级(SOSD)的概念来描述休克复苏的不同阶段。在抢救阶段，重点是对低血压患者进行液体复苏，并在MAP或舒张压(DAP)极低时开始使用血管活性药物。优化阶段的重点是组织灌注和氧气输送。稳定和降压是关键时期，在此期间，应在保持足够的组织灌注的同时，实现液体平衡的减少和血管活性药物的撤除。然而，缺乏确定如何最好地指导降级及其对结果参数的影响的研究。

限制性液体复苏和及时清除过量液体

由于脓毒性休克患者，尤其是已经住院的患者，通常不会出现真正的低血容量，因此输液应该个体化，包括病因、临床情况、是否存在合并症和副作用，而不是使用固定的输液量。最近的数据表明，与液体同时使用或在非常有限的液体复苏后使用血管活性药物与有益效果相关(表2)，而延迟开始使用血管活性药物则与死亡率增加相关。液体和血管活性药物的同时启动与使用较少的液体、较低的净液体平衡、较短的低血压持续时间以及较低的肺水肿和新发心律失常的发生率有关。尽管这些可能的有益作用并未导致随机对照试验死亡率的降低，但一项结合观察性试验和随机试验的系统综述显示短期死亡率降低。虽然目前缺乏足够的临床证据支持血管活性药物的早期应用，但在脓毒性休克的早期复苏中应考虑可能的有益血流动力学效应，并值得进一步的干预性研究。基于外周灌注标志物的液体复苏似乎是安全的，并与净液体平衡下降有关。谨慎使用液体是有必要的，不断重新评估益处/风险比率应该是复苏方案的一部分，因为合理和严格的液体管理可能会减少液体超负荷。

表2. 脓毒症相关心血管功能障碍早期复苏期间立即（或同时）开始使用血管活性药物的理由

问题	影响	背景	面临的挑战和仍存在的问题
低血压发生时间与预后	长时间低血压与更差的临床预后相关	临床	缩短低血压的持续时间
低前负荷/低心肌收缩力	心输出量下降	临床/实验	把非应激血容量动员转变成应激血容量 增强心肌收缩力 优化心室动脉耦联
低舒张压	心肌灌注改变	临床	严重血管扩张引起的严重低血压不太可能通过简单的补液就可以逆转
低微循环驱动压	微循环血流改变	临床	纠正低血压可改善微循环血流量 然而，当基线微循环已经纠正时,增加血管活性药剂量会扰乱微循环血流
内脏血流改变	内脏灌注减少	实验	与单纯进行液体复苏相比,早期就把补液和血管活性药物使用相结合,在恢复肠系膜血流和组织氧合方面可能更优 然而，单独使用血管升压药可能会恶化内脏血流
使用预定的复苏液体量	血管升压药需求的矛盾性增加	实验	早期使用血管升压药可能会减少后续液体治疗的需要

液体超负荷可以用体重(或净液体平衡)的变化来估计，通常与器官功能障碍(与脱机相关的心力衰竭、器官水肿、腹内高血压、急性肾损伤等)的证据有关，从而导致发病率(机械通气时间和住院时间延长)和死亡率增加。

因此，在患者稳定下来后清除多余的液体似乎是合理的。然而，这仍然是一个发展中的概念，因为在临床实践中如何实施这一点缺乏指导方针。常用的干预措施包括使用利尿剂或肾脏替代疗法。由于这可能导致过多的液体排出，可能导致低血容量和局部低灌注，因此需要其他更多的生理驱动方法。在病情稳定的患者中，液体无反应性的诊断已被成功地用于开始液体清除，并使用超声波引导液体排出显示出更高的效率，而使用肾脏替代疗法的持续液体排出则与改善结果相关。考虑到这些稀缺的数据，对两个患者进行持续肾脏替代治疗或无肾脏损伤的进一步研究是有必要的。

血管活性药物使用中概念的演变

根据血管舒张性使用去甲肾上腺素

血管舒张性张力降低是脓毒症相关性低血压的共同特征。较低的舒张压(DAP)通常表示血管扩张状态，使用舒张期休克指数(DAP与心率之比)可以优化血管活性药物的早期使用。

通过动脉弹性(EA)和收缩末期弹性(EES)之比评估泵和血管系统之间的耦合(心室-动脉耦合，VAC)可用于预测和监测去甲肾上腺素对心肌功能和VAC的影响，并可检测药物诱导的解偶联。目前，这些参数需要复杂的监测和建模，不容易在床边使用。然而，反映动态动脉弹性(Eadyn)的PPV和SVV之间的比率可以在床边使用动脉导管和脉搏轮廓分析获得，并且可以帮助识别当CO因液体负荷而增加时谁会增加MAP。Eadyn还可以在降压阶段帮助撤除加压药支持，因为它可以识别那些可以耐受去甲肾上腺素而不会发展成低血压的患者。尽管血管舒缩张性和VAC的变量有可能促进床边充分使用液体和血管活性药物，但仍需要进一步的研究来制定确保脓毒性休克复苏有效性的方案。

去甲肾上腺素的作用还通过增加平均系统充盈压而延伸到静脉循环，从而增加静脉回流和CO。去甲肾上腺素对心肌中α和β肾上腺素能受体的影响增加了收缩性，促进了静脉回流的增加。

增加的CO和MAP对改善微循环灌注的程度也是不同的，这取决于器官灌注压的改善和微循环水平驱动压的潜在恶化之间的平衡。这一点在两项研究中得到了证明。首先，去甲肾上腺素增加MAP对微循环灌注的影响取决于微循环的基线状态。其次，最佳MAP因个体不同而不同，与既往高血压无关。考虑到去甲肾上腺素对组织灌注重要因素的不同影响，通过暂时增加去甲肾上腺素剂量以达到更高的MAP来挑战系统可能会优化复苏。在一项随机对照试验中，亚组分析显示，既往高血压患者可能受益于较高的MAP。这也适用于无高血压病史的患者。对老年患者(≥65岁)进行的一项分配到相对低血压(MAP 60-65 mmHg)的大型研究显示，与常规治疗相比，总体上对死亡率没有显著影响，但在慢性高血压患者的亚组分析中可能有有益的影响。因此，较高的MAP目标可能不会使所有慢性高血压患者受益。

因此，血管加压试验可以增加MAP，并监测对组织灌注的影响(CRT、尿量、乳酸、肢体/心脏缺血、心律失常等)，这似乎是对最初治疗没有改善的患者进行复苏的合乎逻辑的步骤。这一概念首次在之前的高血压患者的ANDROMEDA-SHOCK研究中引入，在最初针对65 mmHg MAP的治疗后，外周灌注没有改善或乳酸水平没有降低。根据最近关于脓毒性休克患者维持较高MAP效果的研究结果，在监测对周围灌注(1h后)或乳酸水平(2h后)影响的同时，将去甲肾上腺素剂量增加到MAP 80-85 mmHg(取决于随机组)。当达到目标时，维持较高的MAP水平，如果不能达到目标，则将MAP恢复到基线水平。

虽然在这些临床干预中使用的工具并不新鲜，但这些工具现在越来越多地用于临床实践的背景已经演变。然而，由于对结果参数的影响尚未确定，这些不是当前指南的一部分，因此需要进一步研究。

加压素类似物在脓毒性休克中的应用

目前加压素的使用主要是在达到预定剂量时作为去甲肾上腺素的辅助药物。加压素通常按预定的剂量添加，目的是在需要时进一步提高MAP，同时节省额外的肾上腺素能负担。

其他的加压素类似物也被研究过。鉴于特利加压素的相对优势(更高的V1a受体选择性)，甚至有可能使用间歇性推注治疗(考虑到较长的半衰期)，人们将其与去甲肾上腺素进行了比较。然而，这项研究没有发现死亡率的差异，但有更高的不良事件(30%特利加压素，12%去甲肾上腺素)，如手指缺血。Selepressin是一种比特利加压素更具选择性的V1a激动剂。它在实验模型和二期随机研究中的应用与减少液体需求和水肿形成有关。在一项2b/3期随机研究中，这些益处并没有转化为临床益处，因为与安慰剂相比，Selepressin具有相似的疗效(死亡率、无血管加压剂和无呼吸机的天数)；然而，与单独使用去甲肾上腺素相比，Selepressin组的不良缺血事件更多。目前，Selepressin尚未被批准用于临床，并且鉴于使用特利加压素的研究结果，目前不推荐使用它。

其他血管活性药物的使用

在肾素-血管紧张素-醛固酮系统中，血管紧张素Ⅱ(ATII)具有收缩血管的作用。血管紧张素转换酶II相对缺乏与脓毒性休克的预后较差有关。ATII在脓毒性休克中的应用可提高血压，减少标准血管活性药物的需要，但不会影响预后。然而，多达30%的患者对ATII没有反应。有趣的是，在一项特别研究后的分析中，需要肾脏替代治疗且肾素水平升高的急性肾损伤患者，即使MAP对ATII无反应，其死亡率也有显著改善。对于临床使用的明确建议，还需要更多的研究。

亚甲蓝(MB)通过阻断鸟苷酸环化酶来减少一氧化氮的过量产生，从而改善血流动力学。然而，仅进行了小规模的研究，结果相互矛盾；因此，目前不推荐使用它。

这些药物在需要大剂量肾上腺素能药物维持MAP的患者中的使用应在临床研究中进一步评估。

肌力调节剂使用中概念的演变

多巴酚丁胺

脓毒性休克时经常出现心肌病，这是否导致组织灌注不足取决于脓毒症过程引起的收缩效应和血管麻痹状态(后负荷)之间的相互作用。因此，重复超声心动图结合临床、血流动力学和生物学指标的使用对于检测、监测和治疗脓毒性心肌病至关重要，因为多巴酚丁胺是目前推荐的治疗脓毒性心肌病的一线正性肌力药。最近一项使用血流动力学图谱的研究确定了脓毒性心肌病患者的特征，这些患者可能受益于正性肌力治疗。这些患者中有18%受益于多巴酚丁胺，其特征是左心室射血分数(LVEF)较低(<40%)，主动脉速度时间积分(VTI)较低，可作为衡量每搏量的指标。有效的多巴酚丁胺治疗的特点是临床状态改善，LVEF和VTI增加，心率不增甚至减慢。

因此，充分选择可能受益或试验多巴酚丁胺治疗的患者，并监测其效果，可能是一种更好的方法，可以促进个体化。最近的一项网状meta分析发现，多巴酚丁胺与严重脓毒症或脓毒性休克患者的死亡率显著相关(多巴酚丁胺与安慰剂的OR为0.30；95%CI为0.09-0.99)。预计正在进行的一项多中心试验(ClinicalTrials.gov ID：NCT04166331)将提供更多证据，研究多巴酚丁胺改善脓毒性休克和脓毒性心肌病患者组织低灌注及其相关器官功能障碍的有效性。

在心功能不全的情况下，改善CO可能导致组织灌注的改善。早期的研究表明，在目前的治疗中加入小剂量(5ug/kg/min)的多巴酚丁胺不仅可以改善大循环，还可以改善微循环，后者甚至不依赖于对CO的影响。这可能与多巴酚丁胺的血管扩张作用有关。然而，效果可能会有所不同，而且没有一种药物被证明可以重复地改善大/微血管血流，副作用可能会使多巴酚丁胺的使用复杂化，这强调了试验方法。

这种使用有限剂量多巴酚丁胺的试验方法最近在脓毒性休克患者中被引入(类似于前面描述的血管升压试验)，作为扩张剂试验。它包括在有限的时间内给予5ug/kg/min输注(见前面的描述)，然后评估对目标参数的影响。如果有益，输液将保持不变。

很明显，虽然多巴酚丁胺可能对组织灌注有有益的影响，但其时机、剂量以及对脓毒性休克特定血流动力学参数的影响尚不清楚。

替代性肌力调节剂的使用

钙增敏剂(如左西孟旦)和磷酸二酯酶-3抑制剂(如米力农和依诺酮)表现出正性肌力和血管扩张作用。

一般说来，即使存在心脏损伤的生化证据，在标准治疗的基础上加用左西孟旦而没有明显的心功能损害也与发病率或死亡率的改善无关。这强调了操控心脏功能应该由临床问题(即组织灌注异常)触发，而不是仅仅由心肌损伤甚至低CO引起的，因为在这些情况下副作用可能超过任何益处。在这种情况下，左西孟旦与MV成功脱机的可能性较低、室上性快速性心律失常的风险较高有关。此外，与使用多巴酚丁胺相比，左西孟旦并没有提供明显的益处。左西孟旦在理论上的优势可能是在因β-受体阻滞剂治疗导致心功能不全而住院的脓毒症患者中。

尽管实验研究表明使用磷酸二酯酶-3抑制剂可能有好处，但关于患者预后的临床研究很少。虽然这些药物可能代表了扩张剂的典型例子，但较长的半衰期和对MAP不可预测的影响限制了它在已经典型的血管麻痹性脓毒性休克患者中的使用。

从现有的研究中可以清楚地看出，在脓毒性休克患者中使用血管加压剂和肌力调节剂需要更深刻的适应症和益处的证据。

肾上腺素能调节的概念

脓毒性休克持续的高肾上腺素能反应和肾上腺素能药物的使用与不利的血流动力学、微循环、代谢和促炎作用有关。肾上腺素能调节对脓毒性休克的几个生理和临床结局参数有有利的影响。右美托咪定(α2-激动剂)可减弱对应激的交感反应，降低肾上腺素水平，而不会对组织灌注产生不良影响。实验研究发现，在微循环血流和外源性乳酸清除方面有抗炎和改善作用。此外，临床研究报告高乳酸血症的消退速度更快。最近的研究也表明，右美托咪定可以减少去甲肾上腺素的需求量；然而，对主要结果的影响还有待证实。在脓毒症中使用β阻滞剂的支持证据相对较弱。实验研究显示对心率和一些血液动力学、炎症、代谢变量有良好的影响，包括降低血乳酸水平。艾司洛尔对固有心肌功能和血管反应性的影响仍存在争议。脓毒性休克合并持续性心动过速患者的一个临床挑战是区分代偿性起源(低搏出量)和不适应性交感神经过度刺激，因为在前一种情况下，β受体阻滞剂在前者中可能是有害的。在后者中，β受体阻滞剂可以降低心肌耗氧量，增加舒张期充盈和全身血流量，改善VAC。正在进行的研究试图找出对β受体阻滞剂有良好反应的最佳预测因子。在这些研究结果出来之前，不推荐在脓毒性休克中使用β受体阻滞剂。

顽固性休克概念的演变

难治性脓毒性休克是一种危及生命的疾病，最好的定义是血管活性治疗的升级不能恢复足够的组织灌注。在床边，当患者接受超过0.25µg/kg min的去甲肾上腺素时，在没有低血容量的情况下，可以通过持续性低血压和低灌流来识别这一点。多种因素可能促进难治性休克的发生(表3)。及时识别顽固性休克和诱发因素可能会减少增加血管活性药物的风险，但会有严重副作用的风险，可能会进一步恶化临床状况。重要的是要认识到加压药反应性严重降低和并发症之间的区别，例如，由于加压药支持过高而导致的左室流出道梗阻。因此，超声心动图应该始终伴随着顽固性休克的诊断。在没有这些并发症的情况下，辅助治疗可能会使患者受益。不同的治疗方法已被研究，并显示出不同的效果。虽然氢化可的松对特定患者的益处已经确定，但维生素的作用还不是很清楚。此外，非肾上腺素能血管加压素(血管加压素、血管紧张素2)和针对内皮因子的药物(NO清除剂/抑制剂、MB、内皮素)已经显示出可能有益的临床效果，但它们对预后的影响仍有待确定。其他研究的重点是个体化治疗和确定对血管活性药物和皮质类固醇的反应，这些药物在特定患者中可能会有所不同。

表3. 导致难治性脓毒症休克的潜在因素

因素	机制
核心体温>39°	细胞代谢和需氧量增加;交感血管舒缩张力降低
年龄>80岁	衰老的内皮细胞和血管平滑肌细胞与血管舒缩张力降低和对α激动剂敏感性降低有关
药物	镇静药物降低血管平滑肌的交感冲动，随后血管舒缩张力降低;一氧化氮引起血管平滑肌松弛
酸中毒: PH<7.20	酸中毒与血管平滑肌代谢和收缩能力受损以及a激动剂与a受体耦联减少有关;酸中毒触发平滑肌细胞中存在的三磷酸腺苷敏感钾离子通道,阻止钙离子进入
高血糖	胰岛素抵抗和血管平滑肌葡萄糖摄取减少可降低血管舒缩张力
低血钙	细胞内钙浓度降低导致平滑肌收缩力降低
危重病相关皮质类固醇功能不全或肾上腺功能不全	皮质醇降低导致血管平滑肌收缩力降低，α激动剂和α肾上腺素能受体之间的耦合降低
加压素缺乏	血管加压素众导的血管平滑肌收缩力丧失和对α激动剂敏感性降低
硫胺素、维生素C缺乏症	α激动剂与α肾上腺素能受体的耦联减少

体外血液净化技术(ECBPT)为清除介质和建立免疫稳态提供了理论上的益处。已经进行了许多研究(表4)。然而，由于脓毒症的免疫反应是一个单独的过程，因此，不同的脓毒症表型之间的细胞因子谱有很大的不同，因此ECBPT的成功很难预测。此外，有研究称ECBPT有副作用，包括无意中去除营养素、微量元素和药物，这些技术的临床益处仍然存在争议(表4)，需要进一步研究。

表4. 体外循环技术在脓毒症的应用

技术	主要原理	清除的主要成份	相关RCT研究	潜在的危害
血液滤过(HF)
高容量血HF	对流	促炎/抗炎介质，高达45kDa	Joannes-Boyauet al. 不改善死亡率	有创性操作;有感染的风险;血流动力学不稳定; 使用替代治疗时液体过负荷;营养素、微量元素和药物的丢失;白蛋白、营养素和药物的丢失; 特定药物的吸附
高截流HF	对流	促炎/抗炎介质，＞65kDa	Atan et al. 无临床获益	同上
吸附技术
血液灌流	血液通过过滤器或含有吸附介质的吸附剂筒(与对流相比允许去除较大分子量)	Cytosorb®:大多数细胞因子、肌红蛋白、 PAMPS和DAMPs,但内毒素和IL-10 除外 多粘菌素B固定化纤维柱:内毒素改良AN69膜: 细胞因子，内毒素LPS吸附器:去除LPS和内毒素	Schadler et al. 无临床获益 Dellinger et al. 不降低死亡率 尚未发表的RCT Lipcsey et al. 2020 提前终止; 不降低死亡率	同上
杂合式血浆过滤吸附	与高截流过滤器组合， 将血浆分离出来，流经吸附器,然后再把血浆回输到常规HF的回路中	促炎/抗炎介质	Garbero et al因不良事件提前终止	同上
单采分离技术
血浆置换	去除有害的循环分子和/或替换对抗炎症作用的保护性血浆蛋白	清除细胞因子 、内毒素和炎症介质，补充免疫球蛋白和凝血因子	Busund et al. 2002对28天死亡率无显著影响	同上
亲合性清除	使用肝素或凝集素柱与微生物亲合	病原体	到目前为止，没有任何RCT完成	同上
选择性细胞分离	使用结合活化白细胞的合成仿生膜	活化白细胞	Tumlin et al.不降低死亡率
HF血液滤过，DAMPs危险相关分子模式, LPS脂多糖, PAMPs 病原体相关分子模式

脓毒性休克合并难治性左心室衰竭的最终抢救方法可能是静脉-动脉体外膜氧合(VA-ECMO)的血流动力学支持。最近的一项系统回顾和meta分析表明，尤其是LVEF非常低的脓毒性休克患者可能受益。

这一部分列出的许多治疗方法缺乏足够的临床证据，因此无法提出一般性建议。因此，这些治疗方法的使用应该是个体化的，其中应该仔细考虑与干预的益处和危害的可能性有关的问题。

结论

在这篇综述中，我们讨论了脓毒性休克复苏的当前实践和不断发展的概念。虽然血液动力学复苏的支持总体上没有改变，但在如何优化液体管理和血管活性药物的使用方面有了新的发现。所有领域都缺乏确凿的证据，这越来越令人担忧，这就排除了对大多数干预措施提出强有力建议的可能性。

因此，一个广泛的研究议程聚焦于脓毒性休克患者的个体化和表型，利用不同优秀群体的共同努力是当务之急。

来源：Intensive Care Med

https://doi.org/10.1007/s00134-021-06595-9

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