脓毒症免疫抑制患者的识别和治疗

脓毒症是宿主对感染反应失调引起的危及生命的器官功能障碍。经过几十年的探索，目前脓毒症的病死率已降至20%左右。尽管脓毒症的治疗已取得巨大进步，但其发病机制仍未完全明确。近年来，感染后宿主免疫功能抑制被认为是脓毒症发病过程中十分重要的环节，多项研究也证明逆转免疫抑制状态可进一步降低脓毒症病死率。本文将从脓毒症免疫抑制患者的识别和免疫调理药物的选择展开，旨在帮助临床医生更好的识别脓毒症免疫抑制的患者并进行可能的免疫调理治疗。

如何识别伴有免疫抑制的

脓毒症患者

近年来，许多临床研究的失败均源于纳入了所有的脓毒症患者，合理选择研究对象将是提升临床研究质量的关键所在。脓毒症是一种具有显著异质性的临床综合征，合理的个体化治疗尤为重要。利用生物学、免疫学等特点对脓毒症患者进行分类将是个体化治疗必不可少的一步。可惜尚无很好的方法将脓毒症患者进行精确分类。目前研究已经证明免疫治疗可改善脓毒症患者的病死率，但对所有的脓毒症患者均进行免疫治疗显然不合适。如何早期的识别伴有免疫功能抑制的脓毒症患者是其免疫治疗的关键。尽管现在尚无脓毒症免疫抑制的诊断标准，但利用一些可获得的临床信息也有助于识别可能伴有免疫抑制的脓毒症患者。

1．基础状态：

高龄、营养不良、肿瘤和慢性疾病等均会在不同程度上影响脓毒症患者的免疫状态。了解脓毒症患者的基础状态是临床医生判断患者是否伴有免疫抑制的重要指标。未来三十年，人口老龄化将会给中国医疗卫生服务带来一个巨大的冲击，60岁以上老年人口将会达到2亿。随着年龄的增长，体内的免疫系统将出现生理性的结构改变和功能下降，这种现象被称为免疫衰老。免疫衰老与多种疾病的发生发展息息相关。研究发现老年患者更易遭受病原菌的侵袭，其脓毒症的发病率和病死率明显的高于年轻患者。除了年龄的影响之外，老年人也常伴有营养不良、慢性疾病或既往存在的器官功能障碍。这些基础因素本身虽然不会直接引起感染，但当遭受感染打击时，这些患者常难以抵抗病原菌的侵害，特别容易导致脓毒症的发生。另外，肿瘤也是影响免疫功能的重要因素。不仅肿瘤本身会引起严重的免疫功能紊乱，且目前治疗肿瘤的大部分药物也会对患者的免疫系统造成严重破坏。这将会大大削弱机体对感染的抵抗力。在一项纳入84例急性白血病患者进行化疗的回顾性研究中，有35人次(13%)在住院治疗阶段出现脓毒症，并且有9例(11%)患者最终死于脓毒症。因此，应关注老年脓毒症患者的免疫状态，特别是合并有基础疾病者。

2．病原微生物：

病原微生物种类也有助于了解脓毒症患者的免疫状态。机会致病菌随着宿主免疫功能减弱而侵害机体，继而出现耐药的机会致病菌感染，常见的机会致病微生物为不动杆菌、肠球菌和真菌等。因此，病原微生物的培养结果不仅为抗生素的选择提供依据，而且有助于免疫状态的评估。

3．临床表现和实验室检查：

不同的临床表现也有助于了解脓毒症患者的免疫状态。体温升高或降低均是脓毒症发病时常有的临床表现。脓毒症病程中出现低体温患者的病死率要高于仅出现体温升高者，提示低体温和患者的不良预后相关。近期有研究认为，脓毒症早期的体温降低会引起淋巴细胞减少，进而引起免疫抑制。但有研究认为脓毒症病程中的低体温主要与其严重程度相关，引起脓毒症患者免疫抑制和不良预后的直接原因是疾病本身的严重程度，并非低体温产生的效应。因此，脓毒症病程中出现低体温需引起临床医生对免疫功能的关注，但不能单独依靠低体温判断脓毒症患者是否存在免疫抑制。

生物标志物是判断患者免疫状态的重要指标。目前，单核细胞人白细胞DR抗原(mHLA-DR)低表达和持续淋巴细胞减少均是比较理想的生物标志物。mHLA-DR的持续低表达预示着脓毒症患者的不良预后，并且与继发性感染的发生息息相关。Meisel等的研究将mHLA-DR作为临床研究中筛选脓毒症伴免疫抑制的患者，同时还用mHLA-DR表达的变化来评估免疫治疗的效果。其次，持续性淋巴细胞减少也可作为评估脓毒症免疫状态的指标。一项回顾性研究发现，脓毒症在感染后第4天，幸存者组的淋巴细胞计数明显高于非幸存者，Logistic回归分析也发现淋巴细胞计数减少是影响预后的独立危险因素。另一项研究还发现，在老年脓毒症患者中，非幸存者的淋巴细胞减少持续21 d以上，而幸存者的淋巴细胞计数可恢复。

总之，目前没有任何单一的指标可用于免疫抑制的临床诊断。因此，在脓毒症的临床诊治中，临床医生应根据每位患者的基础状态、病原学特点、临床表现和实验室检查进行综合评估，从而选择免疫抑制患者进行免疫治疗。

免疫调理药物的选择

随着近年来对于脓毒症治疗的不断探索，免疫治疗已越来越受到国内外学者的认可。目前，全球有多项使用免疫调理药物治疗脓毒症的大型的临床研究正在进行。这些药物可从不同方向逆转脓毒症患者的免疫抑制状态。

1．免疫球蛋白：

静脉免疫球蛋白(IVIG)可通过中和细菌内毒素和外毒素，刺激血清杀菌活性和增加抗炎介质来调节脓毒症的免疫反应。近十年全球开展了多项IVIG治疗脓毒症的研究，其中SBITS研究(n＝624)和2008年的ESSICS研究(n＝218)是样本量较多的两项。两项研究均发现IVIG治疗不能降低脓毒症患者的28 d病死率。与此同时，Hentrich等使用富含IgM的免疫球蛋白(IVIGMA)对脓毒症患者进行治疗发现，IVIGMA治疗不能改善脓毒症患者的预后。2013年，Cochrane分别对免疫球蛋白IgG(IVIG)和免疫球蛋白IgM(IVIGM)进行了荟萃分析。十项IVIG治疗研究(n＝1 430)发现，IVIG组患者28～180 d病死率为29.6%，安慰剂组为36.5%(RR：0.81，95%CI：0.70～0.93)；7项IVIGM的研究(528例)也发现，IVIGM组28～60 d病死率为24.7%，安慰剂组为37.5%(RR：0.66，95%CI：0.51～0.85)。虽然结果显示IVIG和IVIGM治疗可改善脓毒症患者的预后，但这些研究存在中到高等的偏倚风险。随后，Laupland等的荟萃分析也发现IVIG可降低患者病死率，但高质量研究的亚组分析却得到阴性结果。因此，拯救脓毒症运动(SSC)指南不推荐对脓毒症患者使用免疫球蛋白；需要更多高质量的临床研究来进一步证明IVIGM对脓毒症的疗效。

2．粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)：

GM-CSF是一种具有免疫刺激作用的生长因子，通过诱导中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞的增殖和分化发挥免疫调节作用。近年来，多项GM-CSF治疗脓毒症的临床试验相继开展。2009年，Meisel等^[7]首次使用mHLA-DR作为治疗起始的评估指标，并在严重脓毒症的GM-CSF治疗中取得成功。研究者将严重脓毒症合并免疫麻痹状态的患者(连续2 d mHLA-DR<8 000 monoclonal antibody/cell)随机分为GM-CSF治疗组和生理盐水对照组。治疗前，两组患者mHLA-DR水平无差异；经过GM-CSF治疗后，所有患者的mHLA-DR均显著上升，且显著地缩短了呼吸机使用、住院和住ICU时间。Bo等的包括2 380例脓毒症患者的荟萃分析发现，粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和GM-CSF治疗并不能改善脓毒症患者28 d生存率。进一步的亚组分析发现，GM-CSF可增加感染灶的清除。可见，过去临床研究并未发现GM-CSF可改善脓毒症患者预后，这可能与脓毒症患者的发病时间不一、免疫状态不同有关。目前，一项大样本的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究(NCT02361528)已经开始。该研究将选择伴有免疫抑制的脓毒症患者作为受试者，以28 d内ICU获得性感染发生率作为主要终点事件，其结果将会为GM-CSF治疗脓毒症提供更加丰富的证据。

3．胸腺肽α1(Tα1)：

Tα1是一种天然分泌的小分子物质，主要由胸腺分泌。Tα1作为调节因子在先天性免疫系统和获得性免疫系统中均可发挥作用。其不仅可活化树突状细胞，增强Th1细胞的抗真菌作用，且能激活巨噬细胞胞内丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)转录信号通路，增强巨噬细胞的杀菌能力。同时，Tα1还可增加白细胞介素(IL)-12、IL-2、干扰素(IFN)-α、IL-10和IFN-γ的释放而发挥抗炎抗菌作用。2013年，一项纳入361例脓毒症患者的多中心随机对照研究(ETASS研究)验证了Tα1治疗脓毒症的疗效和安全性。结果发现Tα1组和对照组28 d内全因病死率分别是26.0%和35.0%(P＝0.049)；与对照组相比，Tα1治疗者mHLA-DR改善的更加明显。一篇纳入19项研究的荟萃分析也提示Tα1可改善脓毒症患者的预后，但纳入分析的研究样本量过少，质量等级较低。因此，仍需要大样本的多中心研究来进一步验证Tα1对脓毒症的疗效。近期，我们已经启动了一项大规模多中心临床研究(NCT02867267)。该研究预计纳入1108例脓毒症患者。为了选择更加合适的脓毒症受试者，研究者基于前期ETASS研究结果以受试者年龄进行分层，并以mHLA-DR作为评估患者免疫状态的指标。希望通过该研究能够为Tα1治疗提供更加充分的证据。

4．其他治疗免疫抑制的药物：

IL-7可诱导T细胞增殖、抑制淋巴细胞凋亡和增加黏附分子的表达以促使免疫细胞更好地游走和趋化。体外IL-7治疗可促进T细胞的增殖和IFN-γ的分泌，这间接地证明IL-7能够逆转脓毒症患者体内淋巴细胞的功能紊乱。目前，两项临床试验正对IL-7治疗脓毒症的疗效进行研究(NCT02640807、NCT02797431)。

程序性死亡受体1(PD-1)可通过PD-1/PD-L1的信号传导抑制T细胞增殖，产生细胞因子和细胞毒性作用，阻断PD-1/PD-L1信号可逆转T细胞功能障碍和促进病原体清除。近期，一项临床试验正在观察抗PD-L1抗体对脓毒症的疗效和安全性(NCT02576457)。

间充质干细胞(MSC)是来源于发育早期中胚层的一种多能干细胞，其主要作用包括组织修复、抗菌、抗炎、免疫调理等。目前，脓毒症的动物模型已发现MSC可降低小鼠器官功能衰竭的发生，改善小鼠生存率。近期，已有临床试验观察MSC对脓毒症的疗效和安全性(NCT02883803、NCT02421484)。

脓毒症免疫抑制治疗的未来

脓毒症的诊治任重道远，探索新的诊治疗法已迫在眉睫。目前，临床研究已初步发现免疫治疗可以改善部分脓毒症患者的预后。可是免疫抑制治疗成功的关键在于如何确定那些可能受益于特定免疫干预的患者，并针对每一种治疗药物寻找与之对应的生物标志物。因此，免疫靶向治疗可能成为脓毒症免疫治疗的新方向。

来源：中华医学杂志, 2018,98(35) : 2777-2780

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