”急重症世界翻译组“出品，作者：
摘 要脓毒症被定义为一种由宿主对感染的反应失调引起威胁生命的器官功能障碍；它具有死亡的风险，远远超过单纯的感染。脓毒症是急性肾损伤（AKI）的主要原因，也是重症监护病房（ICU）患者对肾脏替代治疗（RRT）的需求。几乎每秒钟都有脓毒症的危重病人会发生AKI。在脓毒性休克中，宿主对脓毒症病原体的反应失调导致细胞因子风暴、不受控制的体液促炎介质产生和释放，引起细胞毒性，促进器官功能障碍的发展，并增加死亡率。除了治疗AKI外，RRT技术还可用于使用专门开发的吸附膜、血液灌流吸附筒或柱体外吸附炎症介质；这些技术旨在降低脓毒性休克前几小时和几天内循环促炎细胞因子和内毒素的水平和早期有害作用，以改善患者预后。一些方法和装置，如高截留膜（high cut-off membranes）、Oxiris®-AN69膜、CytoSorb®和HA380细胞因子血液吸附膜、多粘菌素B内毒素吸附膜和血浆分离膜，作为改善脓毒性休克患者预后的方法已在小型研究系列或试验中进行评估。然而，正如本综述中所讨论的，到目前为止，关于实际结果益处的数据仍然存在争议。
关键词：脓毒症；脓毒症休克；急性肾损伤；肾脏替代治疗；细胞因子风暴；血液吸附；高截留膜
脓毒症是由感染引起的一种严重的多器官综合征，与感染相关，并随着发病率增高死亡率也在增加。根据 Septis-3标准，脓毒症被定义为一种危及生命的器官功能障碍，与宿主对感染的失调反应相关。器官功能障在Septis-3标准中是指因感染导致的SOFA评分增加≥2分所反映的临床恶化。此外，脓毒性休克被归类为脓毒症的一个亚型，与一般脓毒症相比，它具有更严重的血流动力学和代谢恶化以及更高的死亡风险。脓毒性休克的标准包括持续性低血压，需要使用血管升压药才能将目标平均动脉压维持≥65 mmHg及经过容量复苏后血清乳酸水平维持在>2 mmol/l。根据最近的一项全球调查，脓毒症是全世界范围内的一种常见病，且发病率较高：年龄标准化发病率为677.5/ 100000. 2017年记录了1100万脓毒症相关死亡，死亡率很高,接近全球20%的死亡人数。最近的一项研究显示：患者的院内死亡率为15-30%，其中脓毒症患者一年死亡率为35% 。大多数脓毒症感染源于呼吸系统和胃肠道。这个病原体最常见的是革兰氏阳性菌，其次是革兰氏阴性菌和真菌，但在一些脓毒症患者中，病原体不能被识别。脓毒性休克是脓毒症最严重的形式，不太常见，入住重症监护病房（ICU）的10-20%的脓毒症患者为脓毒性休克，估计的发病率为20/100000（例）。脓毒性休克具有较高的死亡风险，与一般脓毒症相比，观察到ICU、医院和一年死亡率分别在37-47%、39-56%和60%之间免疫系统负责识别外来入侵者，对病原体做出相应反应，以减轻病原体负担。由于经常接触外部病原体，免疫系统总是在促炎和抗炎状态之间寻求平衡。一场细胞因子风暴是由多种不利的免疫调节失调引起的，包括与随后的器官损伤有关促炎和抗炎细胞因子。细胞因子很小，通常小于40 kDa，包含从白细胞（尤其是巨噬细胞、B淋巴细胞、T淋巴细胞和肥大细胞）以及内皮细胞、成纤维细胞和各种基质细胞中释放的蛋白质 。细胞因子作为应激代谢的启动者和调节者起着关键作用；这些因子可分为淋巴因子 (IL;（淋巴细胞产生的细胞因子）、单核细胞因子（单核细胞产生的细胞因子）、趋化因子（趋化活性细胞产生的细胞因子）和白细胞介素（IL；白细胞产生的细胞因子），这些因子中有一些重叠。促炎细胞因子包括但不限于IL-1（一个由11种细胞因子组成的家族）、IL-6、IL-17和肿瘤坏死因子α（TNF-α）。这些化合物通过特定受体激活靶细胞，刺激细胞产生趋化因子、促炎细胞因子和其他生物活性物质。随后，受刺激细胞表面抗原和粘附分子的表达增加，从而增强促炎细胞和细胞相互作用。IL-4、IL-10（12种细胞因子家族）和肿瘤生长因子β（TGF-β）可减轻炎症反应的强度反应，从而努力防止过度刺激引起的任何附带组织损伤、细胞刺激与炎症。某些趋化因子（如IL-8）的目的是在炎症期间将不同类型的白细胞吸引到靶组织中，以对抗外部威胁。一旦趋化因子与白细胞表面受体结合，细胞就会被激活并经历快速的形态变化。然后，化学活化的白细胞渗透到血管壁内皮细胞之间的组织中，并开始向靶炎症过程迁移 。干扰素分为三组；I型干扰素是抗病毒很重要的因子，是一个由20种干扰素组成的家族（例如，IFN-α、IFN-β和IFN-ω）。III型干扰素的功能与I型干扰素相似，是由四种不同的干扰素（IFN-λ 1–4）组成。IFN-α抑制细胞生长和分裂，因此可用于肿瘤的治疗。IFN-λ参与肝脏和上皮表面的抗病毒防御。IFN-γ是一种II型干扰素，可增加巨噬细胞的活化和组织抗原表达，并可在临床环境中引起寒战、疲劳和发烧等即时症状。事实上，一种结合和中和IFN-γ的单克隆抗体Emapalumab已被FDA批准用于治疗患者的细胞因子风暴引发的原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症。在脓毒性休克中，病原体相关分子模式（PAMP）和损伤相关分子模式（DAMP）的检测导致多种细胞（尤其是巨噬细胞、T细胞、中性粒细胞和内皮细胞）的失调激活。随后是炎性细胞因子的释放（图1）以及组织和器官损伤。细胞因子风暴的开始和持续时间取决于致病菌及接受的治疗。与细胞因子风暴相关的早期症状包括发热、疲劳、肌痛、关节痛、头痛、皮疹、腹泻、厌食和神经、精神障碍。后期症状包括低氧血症、呼吸困难、低血压、血管扩张性休克、弥散性血管内凝血伴血管血栓和/或灾难性出血。严重的细胞因子风暴可导致肾功能衰竭、急性肝损伤、应激性心肌病和/或死亡 。细胞因子风暴的实验室诊断包括CRP、降钙素原、白细胞增多或白细胞减少、血小板减少、贫血以及铁蛋白和D-二聚体水平升高。IFN-γ、IL-6和IL-10的浓度通常在细胞因子风暴期间升高。然而，由于这些分子的半衰期很短，因此很难精确测量循环细胞因子水平。
图1. 脓毒性休克引起细胞因子风暴及相关并发症的机制。病原微生物的存在导致病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）的检测，这两种模式都会导致各种细胞（特别是巨噬细胞、T细胞、中性粒细胞和内皮细胞）的失调激活。随后是促炎和抗炎细胞因子的释放。宿主反应失调可引起许多临床不良反应，包括全身炎症反应综合征、多器官衰竭、凝血激活或死亡。
脓毒性休克诱导的细胞因子风暴的一般治疗策略包括维持关键器官功能的支持性治疗以及消除免疫系统异常激活的外源性和内源性触发因素。靶向免疫调节剂（例如，用IL-6拮抗剂托昔单抗治疗COVID-19）和非特异性免疫抑制剂（例如, 皮质类固醇激素）在无法消除触发病原体的条件下可用于减少免疫系统受到不利的激活而造成损害。通过血液净化疗法去除细胞因子被认为是改善脓毒症免疫稳态的一种方法，但关于这些方法的结果数据有限。然而，使用专门开发的过滤器、吸附膜、血液灌流吸附剂筒或柱体外吸附炎症介质的使用最近引起了人们的注意，这些技术在本文中进行了讨论，详情如下（图2）
图2. 不同血液净化技术清除和吸附细胞因子和内毒素的最新证据。包括白细胞介素；干扰素；成纤维细胞生长因子；肿瘤坏死因子；巨噬细胞趋化性蛋白。急性肾损伤（AKI）在伴有或不伴有脓毒症的危重患者中很常见。根据2012年肾脏疾病：改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南，AKI定义为48小时内血清肌酐增加0.3 mg/dl或26.5 mol/L，或在前7天内增加1.5倍基线值，或6小时尿量减少<0.5 mL/kg/h。根据肾脏损伤的严重程度，将AKI进一步分为三个不同的类别，AKI的每增加一个阶段都会增加死亡风险及增加对肾脏替代治疗（RRT）的需求。观察性研究表明脓毒症患者AKI的发生率约为40%；脓毒性休克患者AKI的发病率高达41–64%。相反地，脓毒性AKI估计占ICU治疗的所有AKI患者的近50%。与脓毒性AKI相关的危险因素包括脓毒性休克、疾病严重程度指标、并发症和血培养阳性。在一项大型全球成人ICU子研究中显示，脓毒性 AKI 患者通常需要 RRT，因为每五名患者中就有一名需要 RRT。此外，在该研究中，与非脓毒性AKI患者相比，脓毒性AKI患者更可能需要RRT。根据KDIGO 的AKI管理指南，无论是否存在脓毒症，AKI患者开始RRT的适应症包括严重和难治性电解质失衡（例如，显著高钾血症）、酸碱紊乱（例如，严重代谢性酸中毒）或液体失衡（例如，高容量超负荷和/或低尿量）。KDIGO指南对于血流动力学严重受损的患者，进一步建议支持连续性RRT（CRRT），通常为连续性静脉-静脉血液透析（CVVHD）或血液透析滤过（CVVHDF），而不是间歇性血液透析（IHD）。CRRT因为其速度较慢且清除多余的液体更温和，所以比IHD耐受性更好。因此，在ICU的大型调查中， CRRT已成为血流动力学不稳定的AKI患者合并或不合并脓毒症的首选治疗方法。 脓毒症期间并发AKI比无AKI的脓毒症患者预后更差；脓毒性休克患者也有类似的观察结果。队列研究中，脓毒性AKI相关的总死亡率已达到30–70%。此外，脓毒症AKI的患者 比其他重症监护室患者住院时间长。与单纯脓毒症一样，脓毒症AKI患者死亡的危险因素包括年龄较大、合并症、疾病严重程度较高和尿量减少。尽管如此，在脓毒性AKI存活的患者中，观察到高达40%的患者肾功能恢复。在过去的研究中，液体复苏的强度、既往肾功能、急性疾病的严重程度、RRT需求均与肾脏恢复有关 。脓毒性AKI的病理生理学是复杂的、多方面的，目前尚不完全清楚。促炎和抗炎细胞因子对严重感染的反应，对脓毒性AKI的发展有很大影响。脓毒症的有害免疫反应引起全身和肾循环的不利变化。由于低血容量或心源性休克期间肾循环减弱，脓毒性AKI与非脓毒性AKI相比，对实验动物的肾循环进行研究的结果更加不一致，并显示循环可以减少、不便或增加。很遗憾的是，关于脓毒性AKI的人类受试者的肾循环的数据并不多。最近通过其他方法的小样本观察， 包括对比磁共振成像和多普勒超声检测到脓毒性AKI患者的肾血流的下降。此外，在实验性内毒素血症大鼠模型中，还观察到在没有大血管灌注衰减的情况下肾脏微循环的改变。这表明脓毒性AKI期间可能出现不利的微循环和大循环变化。对因脓毒症和相关AKI而死亡的患者肾脏的组织病理学研究得出了许多与非脓毒性AKI相关的严重疾病共同的非特异性结果。以前的一些研究表明RRT与脓毒症和脓毒症休克患者生存率的提高有关，但目前的数据仍然不一致且存在争议。此外，选择的最佳RRT模式，即CRRT或IHD，以及脓毒症性AKI患者的RRT启动时机仍存在争议。没有有效的证据表明将CRRT中透析的有效剂量增加到25 mL/kg/h以上，可以从死亡率、住院时间或肾脏恢复方面获益。Nash及其同事最近进行的一项meta分析评估了21项合格研究的危重AKI患者的RRT模式，显示：CRRT、IHD和持续低效透析的短期死亡率或肾脏存活率无显著差异。然而，作者建议需要设计良好、动力充足的试验来阐明RRT模式的作用。在一项对AKI危重患者治疗的回顾性多中心试验中，根据初始RRT模式（CRRT或IHD），对25750名出院时存活的重症AKI患者进行分组研究。该研究表明，以IHD作为RRT主要治疗方式的患者的肾脏恢复可能较低。但是，这些研究并不局限于脓毒性AKI患者。在评估常规水平与加强水平（肾脏）替代治疗的随机对照研究中，共有1508名AKI危重患者被随机分为两组接收CVVHDF，血液滤过剂量为40 mL/kg/h（高强度治疗）或25 mL/kg/h（低强度治疗）。不同治疗强度组之间在90天死亡率或肾功能恢复方面无差异。IVOIRE研究比较了140例脓毒性休克危重患者血液滤过剂量35 mL/kg/h和70 mL/kg/h，但未发现两种剂量在死亡率、血流动力学特征或器官功能恢复的治疗效果方面存在差异。Park等人进行的一项随机前瞻性研究，通过比较常规（40ml/kg/h）和高（80ml/kg/h）剂量CVVHDF治疗脓毒症AKI患者，评估了透析剂量对212名危重患者死亡率的影响。两组之间的死亡率无差异，但高剂量CVVHDF可显著降低细胞因子浓度，如IL-6、IL-8、IL-1b和IL-10，而常规透析剂量则没有出现这种情况。Cochrane在2016年发表的一篇包含六项随机对照研究，纳入3185名AKI危重患者的综述。显示强化与非强化CRRT的死亡率风险、CRRT停止后无RRT的患者人数或住院时间方面没有显著差异。近年来，几项随机对照试验检验了危重AKI患者开始RRT时间的最佳方案。2016年发表的急性肾损伤（ELAIN）和肾损伤中人工肾启动（AKIKI）的试验，早期和晚期RRT对危重病患者死亡率的影响，显示结果相反。然而，这些研究在研究设计、患者群体以及早期和晚期RRT的定义方面存在差异。ELAIN研究是一项单中心试验，共有231名主要为外科患者（>94%）纳入试验，报告称，与晚期（KDIGO 3期AKI后12小时内，晚期组）患者相比，在达到KDIGO 2期AKI后8小时内即开始接受RRT的患者（早期组）的死亡率显著提高。AKIKI试验是一项多中心试验，共有620名大部分为内科危重AKI患者纳入试验；在早期组中，患者在达到KDIGO 3期AKI后6小时内开始进行RRT，而在晚期组中，只有在满足一个或多个透析开始的经典标准（严重高钾血症、酸中毒或液体潴留）时才开始进行RRT。结果显示未发现早期组和晚期组之间的死亡率差异。2018年发表的重症监护病房（IDEAL-ICU）试验中早期透析与延迟透析的启动是一项随机多中心试验，比较了脓毒性休克初期严重AKI患者早期策略与延迟策略的RRT启动。早期策略组，在有记录的AKI终末阶段 （根据风险、损伤、失败、丢失和终末期肾病（RIFE）的分类标准）12小时内启动RRT。当患者至少满足一项紧急标准（高钾血症、代谢性酸中毒或液体超负荷，包括肺水肿）时，开始接受 RRT 治疗。在计划的第二次中期分析后，由于无效，试验提前停止。在纳入分析的477名患者中，早期策略组的58%和延迟策略组的54%在90天的随访中死亡（p=0.38）。急性肾损伤标准与加速启动肾脏替代治疗（STARRT-AKI）试验包括2927例急性肾损伤危重患者，纳入改良意向治疗分析（加速策略组1465例，标准策略组1462例）。在加速策略组，要求临床医生在患者达到KDIGO 2期AKI标准后12小时内开始RRT。在标准策略组，在出现高钾血症、代谢性酸中毒或因容量过载导致严重呼吸衰竭，或随机化后至少72小时持续未解决的AKI之前，不鼓励临床医生开始RRT。在90天时，加速策略组43.9%的患者和标准策略组中43.7%的患者死亡（相对危险度为1.00；95%可信区间（CI）为0.93至1.09；p=0.92）。在90天的幸存者中，加速策略组814名患者中有85名（10.4%）依赖维持性透析，标准策略组815名患者中有49名（6.0%）依赖维持性透析（相对风险为1.74；95%可信区间为1.24至2.43），这表明早期开始RRT可能导致最初幸存者的肾脏预后减弱。膜的截留量描述了它所保留的溶质的最小分子量。高截留（HCO）膜的截留值通常被认为近似于白蛋白的分子量（65 kDa），标准RRT低通量膜的截止值在10到30 kDa之间。中截留膜位于低截留膜和高截留膜之间（35–45 kDa）。大多数细胞因子的分子量在8到60 kDa之间。当前可用的HCO膜包括由百特（Baxter）公司销售的Septex（CRRT）和Theralite（IHD）。在脓毒症患者中使用HCO膜的现有研究中尚未显示患者结局的明确改善。 在早期对脓毒性休克的小规模研究中，Morgera等人研究了间歇性高渗透性血液滤过（HPHF）对16例多器官衰竭患者的蛋白质和凝血状态、血流动力学以及IL-6和TNF-清除率的影响。连续5天每隔一天使用聚酰胺60 kDa截止式血液过滤器进行12小时间歇性血液滤过。在剩下的几天里，使用了一个表面积更大、截止值为30 kDa的标准血液过滤器。他们发现，尽管HPHF在血流动力学上具有良好的耐受性，并且对凝血状态没有显著影响，但跨膜蛋白损失显著，每12小时损失7.6克。在整个研究过程中，IL-6的筛选系数很高（高达0.90），尽管HPHF似乎显著降低了IL-6，但TNF-α的过滤能力很差。在另一项研究中，同一研究小组比较了HCO膜（P2SH；有效表面积1.1m2，蒸汽灭菌；德国河津根甘布罗公司研究所）对临床参数、蛋白质损失和循环细胞因子水平的影响。在该研究中，24名脓毒性AKI患者被随机分为两组（四组），一组为滤过率为1000 mL/h或2500 mL/h的连续静脉-静脉血液滤过（CVVHF），另一组为透析液流量为1000 mL/h而非2500 mL/h的CVVHD。在整个研究人群中，在RRT期间，关于APACHE II评分提高和器官功能障碍改善，治疗组之间并没有差异。在IL-1受体拮抗剂（IL-1ra）和IL-6基线浓度较高的患者中，观察到血浆IL-1ra和IL-6水平显著降低。与CVVHD相比，CVVHF对IL-1ra的清除率更高，而IL-6的清除率没有差异。增加滤过液或透析液流量显著增加细胞因子清除率。在Morgera等人进一步的随机试验研究中，通过对30名患者（20:10）使用PS2H HCO膜进行血液滤过与常规血液滤过（滤过截留值30 kDa）进行比较。HCO组的IL-6和IL-1ra清除率显著高于对照组，去甲肾上腺素的需求量也随着时间的推移而减少。有证据表明，HCO膜可以有效降低治疗前血浆浓度高的患者的细胞因子水平，而在基线水平低的患者中，血浆细胞因子水平甚至可能在HCO RRT治疗期间升高。在2016年发表的24例脓毒性休克患者的回顾性病例对照研究中，Chelazzi及其同事比较了使用HCO膜的CVVHD与使用中等截留膜的CVVHDF（AN-69-ST，瑞典隆德甘布罗-伦迪亚AB公司）。作者报告，接受HCO CVVH的患者血管升压药和机械通气的时间较短，ICU住院时间较短，住院死亡率较低。然而，后来发表的随机对照研究并未显示HCO RRT对脓毒性休克的死亡率有任何益处。在一项澳大利亚单中心随机双盲研究中，比较了76例（36：36）血管升压药依赖性AKI患者的HCO和标准CVVHF，在血管升压药需求持续时间或住院和ICU死亡率方面，两组之间没有观察到差异。在同一研究队列中的细胞因子清除率分析中，使用HCO膜的IL-6和IL-8的筛选系数和清除率较高，被结合的细胞因子去除也较高。然而，HCO组和标准组之间的细胞因子血浆水平降低没有显著差异。对高截留脓毒症（HICOSS）的随机试验旨在研究HCO膜对120例脓毒性休克伴AKI患者CVVHD的疗效。然而，在第一次中期分析（仅包括81名患者）发现HCO组和标准组之间28天死亡率无差异后，该研究提前终止。此外，在ICU住院时间、机械通气或血管升压药需求方面也没有观察到差异。Ultraflux EMIC2的CRRT过滤器（Fresenius Medical Care, Bad Homburg,德国）是一种中等截留值聚砜基膜，截留值为45 kDa，β-2微球蛋白（17 kDa）的筛分系数为0.9，白蛋白的筛分系数为0.01。最近通过脓毒性AKI患者标准和低截留值血液滤过器的比较，检测了EMIC2血液过滤器清除和减少血浆细胞因子的性能，包括TNF-α、ILs 1α、1β、2、4、6、8和10、血管内皮细胞因子、生长因子（VEGF）、巨噬细胞化学吸引蛋白1（MCP-1）和内皮生长因子（EGF）。Eichhorn及其同事进行了一项体外临床联合研究，以检查使用EMIC2标准或低截留血液滤过器(AV-1000,Fresenius Medical Care, Bad Homburg, Germany)的CVVHD的效果。EMI2过滤器的IL-6（26 kDa）和IL-10（17 kDa）的体外清除值显著较高。然而，在低分子量细胞因子IL-8（8kDa）的清除率方面没有观察到差异。研究随机检查了30例脓毒性AKI患者包括EMIC2（14例）及AV-1000（16例）的CVVHD。使用EMIC2的患者体内的IL-6和IL-10清除率较高，但治疗组之间的平均血浆细胞因子浓度下降相似。Balgobin等人比较了EMIC2和AV-1000在随机交叉试验设置中的使用情况。他们表明，无论采用何种血液滤过器，促炎细胞因子TNF-α、IL-1α、IL-1β、IL-1、IL-2、IL-6和IL-8以及抗炎细胞因子IL-4或IL-10的血浆水平在CRRT的24小时内均未降低。与早期研究一致，Lumlertgul及其同事最近发现，在使用EMIC2的CVVHD的最初48小时内，多种细胞因子的血浆水平降低。然而，与血浆水平成比例的12种细胞因子的CVVHD清除率较低。他们得出结论，血浆水平的内源性细胞因子代谢可能是比CRRT清除率更重要的决定因素。oXiris®血液过滤器（(Baxter, Deerfield, IL, USA）是一种中截留（35–40 kDa）聚丙烯腈甲酰磺酸盐（AN69）基膜，每平米涂有带正电的聚乙烯亚胺（PEI）和预制4500 IU肝素的涂层。带正电的PEI涂层能够吸附带负电的内毒素，除细胞因子吸附和清除外，还具有AN69血液滤过膜的肾脏替代特性。Malard等人研究了oXiris®血液过滤器、CytoSorb®和Toraymyxin®（多粘菌素B）血液灌流装置的体外血液灌流效果。将肝素化人血浆与一定数量的细胞因子预孵育，并在闭环循环模型中过滤2h，并对每个装置去除27种细胞因子进行检测。通过六小时血液灌流评估oXiris和Toraymycin去除内毒素的效果。Toraymycin去除内毒素（脂多糖）最快，而CytoSorb可忽略不计。血液灌流结束时，oXiris和Toraymycin对内毒素的去除率没有显著差异。Oxiris和CytoSorb对细胞因子和其他炎症介质的清除率相似。Broman 等对16例脓毒性休克患者进行随机交叉双盲研究，观察了 Oxiris 的性质和 CRRT 的标准介质截留血液滤过器(M150ST，Baxter，美国)，对内毒素和细胞因子的影响。他们报告说，Oxiris 可以降低内毒素水平，而标准血液滤过器可以保持稳定。TNF-α、IL-6、IL-8和IFN-γ的水平随着 Oxiris 滤器的使用而降低得更多。目前，关于 Oxiris 血液滤过器在脓毒症和脓毒性休克中的临床疗效的数据主要来自于病例系列和回顾性分组的结果。随机对照研究没有明确表明预后改善。Shum和他的同事用 Oxiris 过滤器检测了 CVVHF 期间 SOFA 评分的变化，并与相匹配的标准 CVVHF 处理的历史组进行了比较。他们报告说，在 Oxiris-CVVHF 启动后48小时，SOFA 评分减少了37% ，而历史对照组增加了3% ，但两组死亡率没有差异。回顾性队列研究60例脓毒症或脓毒性休克和 CVVHD 患者，在 CVVHD 的前48h，血流动力学和血管活性需求有所改善，SOFA 评分下降。同时观察到 IL-6、 IL-10、降钙素原和内毒素活性降低。这项研究没有报告队列中的死亡率，也不清楚是否有一些患者在 CRRT 的48小时结束之前死亡。在另一个来自两个法国中心的回顾性队列研究中，31名脓毒性休克和 AKI 患者在2014年至2019年期间接受了应用 Oxiris 膜的 CRRT。研究人员观察到，在 CRRT 的前48小时内没有发现 SOFA 评分的下降，但最严重疾病患者的住院死亡率低于预期。内毒素(脂多糖)是革兰氏阴性细菌细胞壁的重要组成部分。1994年，日本首次批准了使用聚苯乙烯纤维和固定化多粘菌素B（对内毒素具有高度亲和力）的血液吸附方案，随后于1998年获得CE认证。多粘菌素B是一种多阳离子抗生素，能结合内毒素的脂质A部分，中和其毒性。多粘菌素B血液灌流(PMH)对脓毒性休克患者生存的疗效已经在几个随机试验中进行了研究，但是其生存益处仍有待最终证实。早期使用 PMH 治疗腹腔脓毒性休克(EUPHAS)试验是第一个检查 PMH 对28天死亡率影响的随机对照试验。所有研究患者均因革兰氏阴性菌引起的腹腔内脓毒症或脓毒性休克接受了急诊手术。PMH组比对照组的平均动脉压升高，SOFA评分下降，死亡率低（32%对53%，调整后的HR为0.36，95%可信区间为0.16–0.80）。由于与PMH相关的统计上显著的生存益处，该研究提前停止，因此登记的患者数量仅限于64例。一个法国急诊手术治疗肠穿孔性腹膜炎的多中心研究，在12小时内对18个ICU的243个脓毒性休克病人进行了随机对照试验。PMH 组接受常规治疗加两次 PMH 治疗。PMH 和标准治疗组28天和90天的死亡率相似，与 EUPHAS试验结果相矛盾。北美靶向多粘菌素B血液灌流对脓毒性休克和内毒素水平升高患者28天死亡率的影响（EUPHRATES）随机多中心试验检测了450名脓毒性休克和内毒素活性水平高的患者。对在24小时内接受两次2小时 PMH 治疗的患者与接受常规治疗的患者的生存率进行了比较; 在28天的死亡率上，研究组之间没有观察到差异。EUPHRATES数据的事后分析显示，当内毒素活性水平极高（ 0.90）的患者被排除在分析之外时（26.1%对36.8%，p=0.047），死亡率会有所提高。研究人员怀疑，在内毒素水平极高的情况下，两次2小时的PMH治疗不足以实现任何明显的内毒素清除，从而提高生存率。在最近的meta分析中，包括13个试验和1163名患者，与标准治疗相比，PMH 在最长的随访时间内与较低的死亡率相关。然而，这种分析由于其高度的异质性而受到限制，在30天的死亡率中没有观察到差异。在低偏倚风险的研究(三个试验，745名患者)中没有观察到死亡率的差异。在一项随机开放标签研究（TIGRIS）（ClinicalTrials.gov：NCT03901807）中，多粘菌素B血液灌流治疗内毒素血症性脓毒性休克的持续安全性和有效性目前正在招募脓毒性休克患者（目标为150名患者）。纳入标准包括内毒素活性水平为0.60-0.89，以证实EUPHRATES试验关于 PMH 生存益处的结果事后比较。CytoSorb®（CytoSorbents，Monmouth Junction，NJ，USA）是一种体外血液净化设备，使用高度多孔的吡咯烷酮包裹的聚苯乙烯-二乙烯基苯聚合物微球去除低至中等分子量范围（10–55 kDa）的细胞因子。2011年，CytoSorb在欧洲被授予 CE 标志，用于治疗与细胞因子升高相关的疾病，如脓毒症和脓毒性休克。细胞因子 IL-6、 IL-10、 TNF-α、 IFN-γ等促炎和抗炎细胞因子的高去除率(>95%)是基于细胞吸附剂的表面吸附、孔隙捕捉和细胞吸附剂的大表面积。与高截留过滤器EMiC2和内毒素清除滤芯多粘菌素B相比，CytoSorb的功效更高，但与Oxiris细胞因子过滤器相似。然而，与Oxiris过滤器和Toraymyxin（多粘菌素B）装置相比，CytoSorb不能清除内毒素，并与血浆蛋白轻度丢失和血小板减少有关。在脓毒症或脓毒性休克且肾功能正常的患者中，作为一种独立的血液吸附疗法，CytoSorb已被证明是安全的，可降低血管升压药需求量和血浆细胞因子水平或乳酸血症。在接受透析和/或体外膜氧合治疗(ECMO)的脓毒症患者中细胞吸附素作为一种辅助血液净化治疗已经被证明有类似的结果。然而，一项涵盖了45例脓毒症或脓毒性休克患者的前瞻性研究和一项100例脓毒性休克患者的大规模回顾性研究显示，虽然细胞吸收剂治疗后血乳酸水平有所下降，但未能证明血管加压剂量需求的增加。两项研究都发现存活组在接受细胞吸附治疗后 SOFA 和 APACHE-II 评分下降，并观察到死亡率低于 APACHE-II 评分的预测值。在 Schittek 等人的另一项研究中，43名脓毒性休克患者和 CRRT 治疗的 AKI 患者被前瞻性纳入接受CytoSorb辅助治疗，并与33名患者的历史队列进行比较。两组之间的存活率没有差异。Brouwer等人在对116例脓毒性休克和CRRT依赖性AKI患者的倾向评分加权回顾性队列的两项连续研究中对患者的预后做了评估。共有67名患者接受CytoSorb治疗，另外49名患者接受CRRT和标准治疗。使用稳定的治疗逆概率加权法（sIPTW）对各组进行评价，与对照组相比，CytoSorb组的血清乳酸水平和血管升压药剂量更高。在sIPTW分析中，与第一和第二项研究中的CRRT组相比，接受CytoSorb治疗的患者的28天和一年生存率更高。类似地，Rugg等人在另一项回顾性队列研究中证明了与CytoSorb治疗相关的生存益处，该研究探索了脓毒性休克和CRRT治疗的脓毒性AKI患者的倾向评分匹配的患者（42名接受CytoSorb治疗者与42名对照者）。到目前为止，关于脓毒性休克患者和细胞吸附血液的最大规模研究由Kogelmann 等人发表于2021年。这些作者评估了一种新的动态评分系统在预测该人群死亡率以及指导CytoSorb治疗开始时间方面的准确性。在这项回顾性研究中，总共招募了502名患者，其中198名患者在接受CRRT的同时接受了CytoSorb治疗。在接受标准治疗的304名患者中，只有69名患者需要CRRT。虽然没有报道CytoSorb治疗的患者和对照组直接比较，但在CytoSorb组中，较早开始CytoSorb血液吸附的患者（12小时与>24小时，p=0.037），观察到存活率提高。然而，在接受CytoSorb或CRRT和标准治疗的患者子集的多变量分析中，CytoSorb治疗与56天生存率无关（p=0.095）。最后，最近一项meta分析评估了不同体外血液净化技术对脓毒症患者死亡率的影响，结果表明，CytoSorb治疗与生存率的提高无关。一项评估CytoSorb血液吸附疗法与标准药物疗法在早期难治性脓毒性休克患者休克逆转方面的疗效（ClinicalTrials.gov：NCT04742764）的临床试验，正在进行。HA380（中国珠海键帆生物医药有限公司）是一种CE认证的血液吸附药筒，用于治疗脓毒性休克患者。它包含一定的血液相容性、多孔聚合物微球，可将细胞因子和中分子量毒素吸附到珠表面。HA380吸附的分子大小范围在10-60 kDa之间。已有研究表明 HA380能吸附多种细胞因子，包括 IL-1、 IL-6、 IL-8、 Il-10和 TNF-α，还能吸附补体、游离血红蛋白和其他分子。一项与单纯Oxiris CVVHDF（ClinicalTrials.gov标识符：NCT04997421）对比，检查HA380血液吸附与CVVHDF联合使用的临床试验，以及检查HA380对细胞因子水平影响的大型观察性研究（ClinicalTrials.gov标识符：NCT04306419）正在进行。血浆置换（PE）是一种体外治疗方法，将患者血浆用新鲜冷冻血浆和/或白蛋白和晶体溶液交换。在PE过程中，潜在的有害自身抗体和细胞因子被清除，患者接受常规的供体血浆，而不含多余的分子，从而改善靶向炎症状态。PE在脓毒症患者中的应用之前已经进行过研究，其假设是去除有害的细胞因子会减少对感染的不良免疫反应。然而，关于患者预后的结果尚未得出结论，脓毒症患者血液净化技术的研究重点已更多地转向新技术，如特殊透析滤过器和血液吸附装置。先前的研究表明，PE相对安全，可以恢复脓毒性休克患者的血流动力学稳定性、液体平衡和器官功能障碍，但没有证据表明患者存活率有所提高。Busund等人仅对脓毒症或脓毒性休克成年患者进行了一项随机对照试验，证明PE组28天全因死亡率较低。然而，一项meta分析评估了PE对脓毒症或脓毒症休克患者生存率的影响，发现了一种不明确到高风险的偏倚，并批评了这些研究（包括Busund等人的研究）中样本量低的问题。此外，据报道，PE与任何生存益处无关。最近，发表了一篇关于使用一种新技术的病例报告，即连续PE结合透析治疗脓毒症；这可能代表了一种研究PE治疗脓毒症可行性的新方法。尽管如此，《拯救脓毒症运动：脓毒症和脓毒性休克管理国际指南：2016》的最新更新因为证据不足并未建议在脓毒症管理中使用PE。等离子过滤和吸附耦合（CPFA）是20世纪90年代后期为治疗脓毒症而开发的双重血液净化技术。CPFA循环由串联的血浆过滤器和CRRT透析血液过滤器组成。血浆过滤器通过具有高度亲和力的疏水苯乙烯聚合物树脂吸附剂筒移除患者血浆中炎症介质（如IL-1 、TNF-α、IL-6、IL-8、C3a-desArg和IL-10）和内毒素。然后，过滤后的血浆通过透析血液过滤器返回患者，以进一步去除溶质和液体。循环管路抗凝既可以使用普通肝素抗凝剂，也可以使用局部枸橼酸盐抗凝剂，因为脓毒性 AKI 的患者出血风险增加，与伴有创伤或烧伤的患者相似。Ronco等人于2002年进行的一项初步研究表明，与CVVHDF相比，CPFA可改善小样本脓毒性休克患者的血流动力学，降低血管升压药需求量和TNF-α水平。Formica等人在一项规模相似的前瞻性研究中报告了类似的发现，该研究对脓毒性休克患者伴或不伴脓毒性AKI进行了研究。此外，在一项比较14例脓毒性休克和多器官功能障碍综合征患者使用CFPA和高容量血液滤过的最新前瞻性研究中观察到对患者血流动力学和炎症介质水平的有利影响。然而，在一项早期的实验研究中，对腹膜炎引起的脓毒性休克的猪进行了CPFA治疗，与支持治疗相比，没有观察到血流动力学或生化指标的改善。关于脓毒症患者CPFA利弊的临床结果数据很少。COMPACT试验将192名脓毒性休克患者随机分为两组，一组接受CPFA治疗，另一组不接受CPFA治疗。COMPACT试验将192名脓毒性休克患者随机分为两组，一组接受CPFA治疗，另一组不接受CPFA治疗。在死亡率或其他临床结果方面未观察到任何益处。然而，一项亚组分析显示，接受高剂量CPFA治疗的患者的生存率有所提高。在死亡率或其他临床结果方面未观察到任何益处。然而，一项亚组分析显示，接受高剂量CPFA治疗的患者的生存率有所提高。随后一项名为COMPACT-2的研究旨在探讨高剂量CPFA对脓毒性休克患者的影响，由于在预先确定的中期分析中观察到CPFA组的死亡率增加，该研究不得不提前终止。随后的事件导致了另一个类似设计的随机研究ROMPA 试验的早期中断，因为在达到目标样本量之前导致不确定的结果。因此，一项关于CPFA对严重脓毒症患者影响的meta分析（包括17项合格研究）得出结论：在得出明确结论之前，还需要进一步的证据。然而，与其他治疗相比，接受CPFA治疗的患者死亡人数较少。最近，在一项回顾性队列研究中，对伴有脓毒性休克和AKI的严重烧伤患者进行了CPFA研究。这项研究表明，与单纯RRT相比，接受CPFA治疗生存率有所提高，尽管这项研究需要更多的数据。此外，在一小部分严重脓毒症术后患者中采用了CPFA与另一种血液净化技术相结合的方法。治疗组患者在单回路中接受CPFA联合多粘菌素B血液吸附治疗。研究人员观察到接受CPFA联合治疗的患者与PMH患者相比，血流动力学改善，炎症标志物活性降低，且无任何严重不良反应。脓毒症和脓毒性休克仍然是常见的情况，尤其是伴随脓毒性AKI，尽管有现代重症监护和最近引进的血液净化技术，但仍与大量发病率和死亡率相关。一些先进的RRT过滤器和血液吸附装置已被证明能有效清除脓毒症或脓毒性休克患者体内的促炎细胞因子和/或内毒素。然而，关于这些血液净化技术是否有助于生存的确切数据仍不清楚。因此，2016年发布的拯救脓毒症运动：脓毒症和脓毒症休克管理国际指南没有对脓毒症患者使用血液净化技术提供任何建议。目前，脓毒性AKI中RRT起始的适应症与其他病因引起的AKI没有区别。在个案基础上，可考虑使用特殊吸附技术进行辅助治疗。缺乏令人信服的结果数据实际上并不令人惊讶，因为近年来，对患有或不患有脓毒症的危重患者进行各种干预的几项随机对照试验均未能检测到任何生存益处。这突出了评估具有不同背景的大型患者群体中干预措施效果的困难，即干预措施可能在某些方面有益，而在其他方面有害，导致总体效果不确定。来源：Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 10238. https://doi.org/10.3390/ijms221910238急重症世界微信交流群
为“急危重症”医务人员、科研人员搭建交流平台！加微信pj1989zzj申请入群（前期有论文中介冒充医生，请备注真实姓名+单位，否则不通过）
急重症世界翻译组
诚挚邀请有识之士加入
对急危重症感兴趣的任何人员或研究生，有一定英语基础。
期望通过文献阅读，跟随急危重症最新研究进展，持续进步！
版权声明
「急重症世界」公众号原创，转载请联系 pj1989zzj 开通白名单 ！