摘 要目的：为了提高脓毒症的快速诊断和治疗，许多机构实施了脓毒症自动预警设备，但这些预警信息存在特异性差、传送延迟、可操作性差，导致临床医生床旁应用受限，临床实践或结果并没有改变。我们旨在比较三级医疗中心多年实施脓毒症监测与决策支持之前和之后的脓毒症监护依从性。 设计：单中心研究。机构：大型学院内科重症监护室(MICU)和急诊科(ED)。患者资料：18岁或以上的患者于2011年9月4日至2018年5月1日入住某医院MICU和ED，患有严重的脓毒症或脓毒性休克。干预措施：基于电子医疗病历的脓毒症监测系统，由临床决策支持和完成反馈。测量与主要结果：研究期间有1950名患者被诊断为严重脓毒症或脓毒性休克入住MICU。 实施脓毒症监测之前 (N = 854)和之后(N = 1096)的基线特征相似。 警报的性能适中，敏感性为79.9%，特异性为76.9%，阳性预测值(PPV)为27.9%，阴性预测值(NPV) 97.2%。 实施数据监测技术后，共有3424个不寻常的警报和1131名确诊脓毒症患者。在研究期间，平均集束化治疗(bundle)依从性更高；然而在考虑到干预前依从性的改善后，干预与改善的bundle治疗依从性之间没有关联(OR1.16,95% CI0.71-1.89,p=0.554)。同样，干预与住院死亡率的改善无关(OR1.55,95% CI0.95- 2.52,p=0.078)。结论：包含决策支持或完成反馈的脓毒症监测系统与改善脓毒症监护和患者预后无关。
尽管人们正在努力不断改善脓毒症的治疗方案，但死亡率和对住院后监护的需求并没有发生显著变化。脓毒症的治疗依赖于及时给予抗生素、控制感染源和静脉输液。虽然最佳治疗是一个持续争论的主题，但液体复苏和及时使用抗生素仍然与最终预后相关，并继续成为治疗的标准。脓毒症治疗方案的组成与在第一个小时(s)内脓毒症检测的提供特定治疗的目标是紧密相关。这是由共识指南所提倡的，并与改善预后相关。早期识别脓毒症的一个重要因素就是筛查。电子病历(EMR)警报装置在检测脓毒症方面显示出不同的准确性，但缺点是信息过载、警报装置疲劳和依从性差。警报的广泛部署系统已经证明可以提高集束化治疗的依从性。尽管如此，临床结果的改善或它们与脓毒症警报的明显关联还没有得到一致的证实。一些研究表明，机器学习(ML)算法的准确性优于传统的评分系统。此外，ML提供了一个可以预测哪些脓毒症患者有发生器官功能障碍或休克风险的评估，他可以及时的干预，从而防止病情的恶化。还有一些研究表明，ML有可能预测严重脓毒症和脓毒症休克。早期识别有严重脓毒症风险的患者，会减少预后不良的发生。一些研究已经探讨了该算法的可行性和有效性。此外，ML算法必须给予及时、适当治疗的降低脓毒症的病死率，以证明其有效性。缺乏治疗决策支持以改善集束化治疗依从性的警报系统而导致的冗余、疲劳、信息过载和依从性降低的风险。为了解决这些问题，我们开发了一种算法，重点关注将受益于针对严重脓毒症干预的患者。该算法包括一个治疗失败组件，旨在识别缺乏有适宜管理的患者和计算机化脓毒症治疗支持系统。该算法只关注迫切需要干预的患者，提高了准确性和减少报警疲劳。本研究旨在比较脓毒症集束化治疗依从性和实施机器学习增强脓毒症嗅探器前后的时间。此外，我们还调查了嗅探器的实施是否会影响临床结果。这是一项回顾性干预前后对照研究，评估脓毒症监测和决策支持算法的实施情况。这项研究通过伦理委员会审核。本研究中的患者包括2011年9月4日-2018年5月1日诊断为严重脓毒症和脓毒症休克在重症监护病房的患者（18岁以上）。2014年12月14日-2015年1月14日作为嗅探器实施后先期测试失败/调试测试的这段时期除外。92%的患者参与研究并提供了授权。这是通过获得患者和家属标准化机构协议来实现的，以及在回顾性研究中使用临床信息进行图表审查。入院后48小时或以上发生的脓毒症患者被排除在外，因为可能来源于医院获得性的疾病。干预数据集来源于脓毒症探测系统，从2015年1月14日全面实施至2018年5月1日研究期结束。MICU和ED的监测系统正常运转。如果ED触发的警报导致入住MICU，则包括在内。ICU-RN质控小组用人工图表回顾证实并诊断了严重脓毒症或脓毒症休克，他们也分析了集束化治疗的因素。诊断和核心测量依赖于目前的定义，在干预前和干预后的之间没有变化。符合脓毒症或脓毒症休克标准的准确时间被标记为诊断时间。集束化治疗包括抗生素、补液、血培养和乳酸检测。这些数据被用作评估监测系统准确性和对监护治疗依从性影响的金标准。这项研究使用了先前已经证实的严重脓毒症监测算法。该算法基于几个临床领域，包括怀疑感染、全身炎症反应综合征(SIRS)阳性、器官功能障碍或休克，并对其进行了修改，以检测抢救失败的严重脓毒症或脓毒性休克。脓毒症被定义为存在至少有2个SIRS标准(即白细胞计数<4.0或>12.0，温度<36.0C或>38.0C，呼吸频率>20，心率>90在6小时内（基于研究期间脓毒症-2.0的定义）)，额外的条件是乳酸≥4.0或收缩压(SBP)<90mmHg才能满足严重脓毒症的标准。尽管在3小时内记录为≥30ml/kg液体，但启动血管升压药或SBP<90mmHg会引发脓毒性休克警报。嗅探器还包括一个抢救失败警报，即在严重脓毒症或脓毒症休克报警后的前3小时内没有使用抗生素或适当的液体，就会被激活。监测通告是通过内科重症监护室环境预警、反应评估以及急诊科中YESBoard®(环境监测分析)进行的(附件图1、2）。决策支持由脓毒症计算机编程语言(DAta检索工具系统）提供(附件图3、4）。主要结果是脓毒症集束化的依从性（全或无）和完成脓毒症管理各个部分。次要结果包括死亡率、住院时间和ICU住院时间。总体上患者特征根据时间段，以平均值标准差和数字百分比表示，对不同时间段之间的特征，分类变量采用皮尔逊卡方检验，连续变量采用双样本t检验来比较，结果根据时间段汇总为数字（百分比）和中位数（P25,P75）。采用分段广义线性模型来评估干预与结果之间的关系。假设为正态分布，具有相同的连接函数，为了满足残差的正态性和方差齐性检验，连续结果在对数尺度进行建模。分类变量建模假设一个二项误差分布与logit连接函数，每个模型包含时间变量，时间0对应研究期间开始，实施期间指标，当入院为实施期间一部分时设为1，否则为0，实施后时间变量，定义为自实施期间开始的时间。分类终点的结果每年增加的倍数变化，即干预后斜率的变化；对应于实施后时间变量的模型系数，与干预相关的结果的瞬时乘法增加或结果概率对应于实施期指标变量的模型系数。所有分析均采用SAS9.4版和JMP14.0版(SAS研究所，Cary，NC，USA)。P值<0.05被认为有统计学意义。在剔除了1609名拒绝研究授权的患者后，研究期间有19505名患者进入MICU，嗅探器实施后有11242人。其中1950名患者（干预前854例，干预期间1096例）通过MICU-RN质控小组进行的手工图表审查确认为脓毒症。我们人口的平均年龄为62.6岁，其中45%为女性。ED是大多数MICU的来源（48%），其次是来自外部的直接入院的患者（33%）。其余患者来自医院病房、其他重症监护室和手术区域（19%），干预前和干预后的年龄和性别分布相似。在干预后的时间框架内入院的患者，在ICU的前24小时内，急性生理学评分(APS)较低（表1）。自监测系统激活以来，共有24686次警报。其中大多数是对同一患者入院时发出的重复警报。有3424例是首次具有特殊意义的脓毒症警报，其中904例在严重脓毒症或脓毒症休克患者中触发，其余2330例被认为假阳性警报。与此同时，经审查确定的227名患者从未触发过警报，并被认为是假阴性。假设阳性警报和严重脓毒症识别一致性，脓毒症警报的敏感性为79.9%（95%CI77.5%-82.2%）和80%（95%CI76.1%-77.8%），阳性和阴性预测值为28%（95%CI27.0%-28.9%）和97.2%（95%CI96.8%至97.5%）（附表1和表2）。
平均而言，干预后的完成率和集束化治疗完成率(56%vs82%)、液体输注(83%vs89%)、抗生素使用率(92%vs96%)更高。在分时段回归分析中，干预与集束化完成概率的瞬时改善没有统计学关联（估计1.16；95%CI0.71-1.89；p=0.554），在干预后期间概率随着时间的推移下降（OR值每年0.95；95%CI0.90-0.99；p=0.020）。同样，干预措施与液体输注完成率的改善（瞬时变化0.54；95%0.CI0.27-1.11；p=0.092；斜率变化0.80，95%CI0.73-0.87，p<0.001）或抗生素管理（瞬时变化2.94，95%CI0.98-8.84，p=0.054；斜率变化0.79，95%CI0.70-0.90，p<0.001；表2）无关。没有观察到替代标志物的改善（乳酸正常的OR1.30；95%CI1.03-1.63；p=0.027）、医院死亡率（OR1.55；95%CI0.95-2.52；p=0.078）或干预前后组间住院时间（OR1.01；0.86~1.19；p值为0.885）无显著改善（表2）表1. 干预前和干预后两组的特征
指标 | 干预前 | 干预后 | P值 |
病例(n) | 854 | 1096 |
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年龄(year) | 66.2 (15.1） | 66.7 (15.3) | 0.506 |
女性,n(%) | 381 (44.6%) | 484 (44.2%) | 0.842 |
急性生理学评分(APS) | 69.6 (27.1) | 64.8 (25.1) | <0.001 |
表2. 结果指标、集束化完成的要素和时间结果(N=1950)
结果 | 干预前（N=854） | 干预后（N=1096） | 瞬时变动估计数（95%CI） | P | 斜率估计值变化（95%CI） | P |
集束化治疗完成 | 476 (56%) | 902 (82%) | 1.16(0.71, 1.89) | 0.554 | 0.76(0.71, 0.81) | <0.001 |
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15min内的SBP标准化(n=1640) | 363 (62%) | 676 (64%) | 1.00(1.00, 1.00) | 0.07 | 1.00(1.00, 1.00) | 0.437 |
在15min范围内的MAP标准化(n=1684) | 456 (59%) | 597 (66%) | 1.00(1.00, 1.00) | 0.887 | 1.00(1.00, 1.00) | 0.747 |
乳酸正常化时间，分钟（n=630/636） | 266 (169, 475) | 251 (181, 433) | 1.30(1.03, 1.63) | 0.027 | 1.01(0.98, 1.04) | 0.451 |
液体复苏完成 | 711 (83%) | 978 (89%) | 0.54(0.27, 1.11) | 0.092 | 0.80(0.73, 0.87) | <0.001 |
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3小时内的抗生素 | 784 (92%) | 1054 (96%) | 2.94(0.98, 8.84) | 0.054 | 0.79(0.70, 0.90) | <0.001 |
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抗生素使用前的血液培养 | 792 (93%) | 1050 (96%) | 0.75(0.31, 1.85) | 0.534 | 0.94(0.84, 1.06) | 0.337 |
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ICU死亡率(n=1921) | 101 (12%) | 130 (12%) | 1.53(0.84, 2.80) | 0.167 | 1.05(0.97, 1.13) | 0.215 |
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ICU住院时间，天数(n=1921） | 2.5 (1.6, 4.7) | 2.6 (1.5, 4.5) | 1.06(0.91, 1.24) | 0.43 | 1.01(0.99, 1.03) | 0.538 |
医院死亡率(n=1921) | 166 (20%) | 203 (19%) | 1.55(0.95, 2.52) | 0.078 | 1.04(0.98, 1.11) | 0.232 |
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住院时间，天数(n=1921) | 7.5 (4.6, 13.5) | 7.3 (4.5, 12.7) | 1.01(0.86, 1.19) | 0.885 | 1.00(0.98, 1.03) | 0.667 |
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a.分类结果汇总为数字（百分比）。连续结果总结为中位数（P25,P75）。
b.对于分类结果，估计是比值比，对应于干预后时间框架（瞬时变化）开始时与干预相关的结果概率的乘法增加，以及从干预前到干预后时间框架的每年乘比增加的变化（斜率的变化）。对于乳酸正常化时间、ICU住院时间和住院时间的连续结果，估计了几何平均值每年的瞬时和乘法增加的变化。
c.为了评估不同时间段的住院和ICU结果的差异，每次住院的第一次ICU仅纳入分析。
图1. 研究期间集束化治疗依从性
本文报道了对全身性感染监测与决策支持系统多年实施的分析。监控系统已证明临床有用的筛查性能与阴性预测值超过97%。研究期间，及时使用液体和抗生素方面有了明显的改善，这可能与实践中的总体变化有关，而与干预措施无关。住院时间的结果没有随时间而变化，干预对死亡率没有显著影响。在美国的许多中心，对脓毒症集束化治疗组件的总体依从性是一个改善的趋势。值得注意的是，在我们的机构，干预近2年的依从性先前预测高于80%（图1）。因此可以得出结论，虽然提高总体依从性是嗅探器实现的最终目标，但保持已确立系统的高度执行将是一个更现实的目标。令人欣慰的是，在实施后期间监测依从性，死亡率和住院时间没有增加。国际脓毒症共识1.0和2.0的定义是依赖于在假定或确诊的感染背景下识别全身炎症反应。该定义随后进行了修订，发现与器官功能障碍和或休克相关的脓毒症患者的预后更差。高敏感性和缺乏特异性使基于SIRS的标准和警报容易在诊断的患者中夸大脓毒症，并导致在不提供可操作的通知的情况下出现报警疲劳。为了最大限度地发挥脓毒症嗅探器的效用，我们修改了监测算法，以强调对有器官功能障碍和或休克征象的患者的监测。当针对严重脓毒症和脓毒症休克时，警报特异性的提高在理论上有利于缓解报警疲劳。一项研究旨在分析临床医生专门针对严重脓毒症和脓毒症休克患者的预警系统的感知。他们发现，总体反应不积极（护理人员24%，提供者41%），对患者发生脓毒症风险的感知无应答。在我们的研究期间的24686个警报（包括同一患者入院期间的重复警报）中，监测人员没有确认或对3976个警报采取行动（应答率84%）。我们建议结合警报系统的设计，制定更具体的目标标准，会有更高的警报接受度。脓毒症的定义已经演变为新提出的依赖于器官衰竭检测的标准。这对患者死亡风险的增强识别提供了机会，但出现了敏感性的下降和错过早期干预机会以及不良预后的风险。由于我们的脓毒症监测系统的目标是依靠最早可用的临床数据（而不是实验室）来早期监测，可能出现管理缺陷，因此在检测算法中没有使用SOFA/qSOFA评分。一些研究根据各种标准分析了警报系统的性能。一项在定义脓毒症、严重脓毒症和脓毒症休克时使用ICD代码作为研究报告的参考标准，监测驱动筛查工具的敏感性和阴性预测值(NPV)接近100%。特异性和阳性预测值(PPV)分别为96%和70%。另一项利用ICD编码的研究也发现了类似的高敏感性和阴性预测值（95%和98%），但特异性和阳性预测值（82%和50%）降低。然而，这些研究是在非ICU患者中进行的。一项研究发现，超过27000名患者将脓毒症定义为器官功能障碍、血管升压药需求和急性感染的ICD编码，敏感性和阳性预测值（17%和20%），同时增加了特异性（97%）和阴性预测值（96%）。我们的监测系统性能与阴性预测值97%和阳性预测值28%具有相当的敏感性和特异性（80%和77%）。脓毒症警报与严重脓毒症、脓毒症休克监测的准确时间之间的时间关系无法确定，因为后者无法确定。在确诊前触发的警报会引入早期干预和最终结果改善。在脓毒症发生之前触发的警报将代表一个假阳性值，并降低特异性；另一方面，在脓毒症被诊断和治疗后数小时后触发的警报将没有临床价值，并会提高敏感性和特异性。最后患者在诊断和管理之前，或在从外部转移期间，将包括在金标准中，永远不会触发警报，从而降低灵敏度。电子病历继续成为医疗保健的一个组成部分和临床决策的主要信息来源。从EHR（一个纵向的患者电子医疗信息收集系统）中获取用于临床的数据可能会破坏工作流程，并可能危及患者的安全。本研究中的脓毒症识别软件包括先前描述的临床医生设计的EMR（医院、诊所等医疗机构使用得记录患者各种数据信息的纸质表格的电子版本）仪表板，旨在确定信息优先级和数据收集效率。在满足预先指定的严重脓毒症识别标准时，界面提示会要求医生确认脓毒症的诊断或选择替代诊断。这是一个不间断的警报，请求用户的输入，以强制对新怀疑的脓毒症病例采取行动。只有严重脓毒症和脓毒症休克的患者才会提示警报，以减少警报疲劳。在我们的研究中，3424个警报中只有790个没有引起反应，从而转化为77%的接受率。先前分析警报反应率的研究也显示了类似的发现。一项调查中中断警报对药物处方实践的影响的研究发现，它的接受率为67%。另一项研究发现，通过EHR向初级保健医生发送的非间断警报的应答率为78.5%。非间断警报对临床实践的临床影响尚未得到明确的证明。一项在药物实验室监测方面的研究发现，收到此类警报的组与对照组之间的处方和实验室做法没有显著差异。我们的警报的不间断性和重复触发对相同的患者条件可能并没有导致实践中的改变。重症监护需要快速解释越来越多的临床信息以便于及时做出决策。这就造成了一个容易出错的环境，因此需要敦促开发工具来帮助临床医生处理日益复杂的任务。检查表的开发是为了帮助繁忙的临床医生在不同的临床环境中遵守监测标准和避免错误的发生。随着电子病历的引入，纸质检查表有望减少工作量和错误的计算机化工具。基于单事件检测的警报系统不能确保集束化完成并防止丢失。相比之下，之前的一项关于脓毒症识别系统的研究显示了改善的结果。我们的嗅探器通过增强危急值报警指示，以在视觉上指导临床医生及时和适当的监测。该功能允许持续识别或治疗中的潜在遗漏，而不需要重复的提醒。此外，与之前针对特定操作人员的警报系统相比，所有多学科团队成员都可以看到完成指标。先前对脓毒症警报系统的测试反复证明，更早增加监测并没有的相关改善。一种可能的解释是缺乏相关的决策支持来指导即时管理。在我们的监测系统中，实际的情况要么是手动执行的，要么是使用先前建立的基于EHR的临床支持工具。该工具提供了一个以快速应对监测标准方面失误的机率，并确定绩效加以改进。我们的警报系统还会定期向临床医生发送电子邮件反馈。这些被确定为关键人员，并在脓毒症治疗后不久提供及时的反馈。还需要进一步的研究来确定这种反馈系统单独对结果的确切影响。我们的研究是一个干预前后的调查，有几个固有的缺点。干预前和干预后的持续时间分别是由实践来指导的。目前还不清楚同样的结果是否会在较短的时间内出现，还是会在较长的时间内持续出现。该研究缺乏一个在随机对照试验中确定的对照组。虽然这避免了可能不对一组患者进行更好的监测，但警报系统的实施和结果之间的因果关系尚不清楚。此外，我们的结果可能会与我们机构正在进行的其他质量改进干预措施所混淆。在多年的自动脓毒症监测算法实施过程中，观察到了集束化依从性改善的总体趋势，但患者预后没有显著变化。尽管脓毒症嗅探器性能在临床上很有用，但这种变化可能与长期趋势有关，而与干预没有显著关联。
来源：Lipatov K, Daniels CE, Park JG, Elmer J, Hanson AC, Madsen BE, Clements CM, Gajic O, Pickering BW, Herasevich V. Implementation and evaluation of sepsis surveillance and decision support in medical ICU and emergency department[J]. Am J Emerg Med,2022 ,51:378-383.
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