Nat Commun︱宋尔卫院士团队发现免疫联合抗血管及艾立布林三联治疗方案显著改善晚期三阴性乳腺癌预后
撰文︱刘洁琼
责编︱王思珍
制版︱查佳雪
三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer, TNBC）是恶性程度较高的乳腺癌分型，具有发病年龄早、预后差以及转移后的中位总生存期（overall survival，OS）短的特点。既往研究发现，程序性细胞死亡配体1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1)阳性的晚期TNBC患者一线接受免疫检查点抑制剂联合化疗可生存获益。然而，在后期治疗或 PD-L1 阴性患者中，尚无有效的基于免疫治疗的方案[1,2]。根据NCCN和ESMO指南，目前晚期TNBC患者的二线及后线治疗推荐化疗和Sacituzumab govitecan（Trop-2靶向抗体-药物偶联物）。尽管如此，后线化疗的客观缓解率（objective response rates，ORR）仍然较低，并且Sacituzumab govitecan的ORR也仅为31.0% [3], 以上方案的中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）介于1.7和5.6个月之间。因此，对于已经多线治疗后的晚期TNBC患者，亟待寻找新的治疗方案，以改善患者预后。
2022年5月31日，中山大学孙逸仙纪念医院宋尔卫院士课题组在Nature Communications上发表了题为“Multicenter Phase II trial of Camrelizumab combined with Apatinib and Eribulin in Heavily Pretreated Patients with Advanced Triple-Negative Breast Cancer”的II期临床研究结果（NCT04303741）。该研究发现卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和艾立布林对晚期后线治疗TNBC患者有良好的临床疗效，且毒副作用可控，研究为晚期TNBC患者治疗提供新的治疗方案选择。该研究得到了Keynote-355研究Leading-PI Javier Cortes教授 以及CREATE-X研究主要研究者Norikazu Masuda教授的高度评价及认可。
项目课题组前期研究发现，在小鼠模型中，低剂量的抗血管生成疗法可以通过使血管正常化、增加CD8+ T细胞和B细胞浸润以及上调免疫细胞PD-1表达来增敏PD-1抗体疗效[4]。研究者课题组前期的II期临床试验中也发现，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在晚期接受<=2线化疗的TNBC患者中的ORR可达43.3%[5]。然而，这种无化疗方案的中位PFS仍然很短（仅3.7个月）。EMBRACE和301试验的结果显示，艾立布林单药治疗晚期TNBC可明显延长患者PFS和OS[6,7]。此外，有临床前证据表明，艾立布林具有重塑肿瘤血管的活性。综合以上研究结果，课题组认为该三药联合方案有望协同增效，改善晚期TNBC患者预后。项目组自2020年3月至2021年5月入组46名符合要求的患者。有44名（95.7%）患者接受疗效评估。入组患者中，有71.8%患者在入组前晚期阶段至少接受了两线治疗，37.0%在晚期阶段接受了至少三线治疗。ITT（intention-to-treat）人群分析发现，该三联方案的ORR达到37.0%。6.5%和30.4%患者的最佳反应为CR或PR。疾病控制率（disease control rate，DCR）为87.0%。而临床获益率（clinical benefit rate，CBR）为50.0%。在Efficacy-evaluable人群中（n=44），ORR为38.6%，DCR为90.9%，CBR为52.3%。研究的中位PFS达到8.1个月。在入组的患者中，有8例患者既往曾经接受过免疫治疗，而其中2名患者在接受三联方案治疗后达到PR，这些数据表明，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼及艾立布林对晚期TNBC患者有良好的治疗效果，相较于既往的研究可提高患者的ORR及延长患者的PFS，且既往接受过免疫治疗的患者也有望从该方案中获益。
图1 疗效评估图
（图源：Liu, et al., Nat Commun, 2022）
不良事件分析结果显示，最常见的治疗相关不良事件（treatment-related adverse events，TRAE）是天冬氨酸氨基转移酶升高（74.0%）、丙氨酸转氨酶升高（65.2%）、白细胞减少（65.2%）、手足综合征（54.3%）、中性粒细胞减少（52.2%）、脱发（41.3%）和疲劳（39.1%），这些不良反应大多为1/2级。研究中未发生副作用相关死亡事件。以上数据表明，该三联方案治疗的毒副作用可控，适合临床推广。
同时，研究者还进行了生物标志物分析。通过对患者的基线肿瘤标本的三级样淋巴结构（tertiary lymphoid structure, TLS）分析发现，TLS高的患者（平均面积 ≥ 30000 um2）ORR明显高于TLS少的患者（平均面积 < 30000 um2）（71.4% vs. 25.0%）（图2a-c）。此外，研究者对基线肿瘤样本进行蛋白质组学分析发现PML或PLOD3表达水平高与三联方案治疗的不良预后相关（图2d-g）。
图2 TLS及蛋白组学与疗效相关性分析
（图源：Liu, et al., Nat Commun, 2022）
此外，研究者还对肿瘤浸润淋巴细胞比例（tumor-infiltrating lymphocytes，TILs）以及综合阳性评分（Combined Positive Score，CPS）与疗效相关性进行评估，结果显示TILs比例以及PD-L1状态与ORR或PFS之间的相关性没有统计学意义。由于既往研究表明，肿瘤的免疫表型可以预测TNBC的免疫治疗联合化疗的疗效，研究者探讨了肿瘤的免疫表型和疗效之间的关系，CD8+ T细胞浸润情况与ORR或PFS之间没有相关性（图3）。以上结果表明，PD-L1阴性的晚期TNBC患者，以及“免疫荒漠型”患者也有望从该三联方案治疗中获益。
图3 CPS及免疫分型与疗效相关性分析
（图源：Liu, et al., Nat Commun, 2022）
在这项多中心的II期研究中，研究者发现卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和艾立布林的三联合治疗后线TNBC具有良好的临床效果，且毒性可控。此外，这项试验表明，即使是PD-L1阴性肿瘤患者或接受过包括检查点抑制剂在内的多线系统治疗的患者，也能从该三联治疗方案中获益。该研究的局限性是单臂设计，未设置对照组。未来需要随机对照临床试验以证实本研究的结论。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-30569-0
中山大学孙逸仙纪念医院乳腺肿瘤中心刘洁琼教授、汪颖教授、田圳銮博士生和中山大学附属第一医院林颖教授为共同第一作者，中国科学院院士、中山大学孙逸仙纪念医院院长宋尔卫教授为研究的通讯作者。
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参考文献（上下滑动阅读）
1.Tolaney, S. M. et al. Eribulin Plus Pembrolizumab in Patients with Metastatic Triple-Negative Breast Cancer (ENHANCE 1): A Phase Ib/II Study. Clinical Cancer Research 27, 3061, doi:10.1158/1078-0432.CCR-20-4726 (2021).
2.Winer, E. P. et al. Pembrolizumab versus investigator-choice chemotherapy for metastatic triple-negative breast cancer (KEYNOTE-119): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 22, 499-511, doi:10.1016/s1470-2045(20)30754-3 (2021).
3.Bardia, A. et al. Sacituzumab Govitecan in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. New England Journal of Medicine 384, 1529-1541, doi:10.1056/NEJMoa2028485 (2021).
4.Li, Q. et al. Low-dose anti-angiogenic therapy sensitizes breast cancer to PD-1 blockade. Clin Cancer Res, doi:10.1158/1078-0432.CCR-19-2179 (2019).
5.Liu, J. et al. Efficacy and safety of camrelizumab combined with apatinib in advanced triple-negative breast cancer: an open-label phase II trial. Journal for immunotherapy of cancer 8, e000696, doi:10.1136/jitc-2020-000696 (2020).
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本文完