Redox Biol 综述︱吕欣等评述衣康酸在炎症和氧化应激性疾病中的治疗作用和相关机制

撰文︱倪舒蓉，魏  娟，李全富责编︱王思珍，方以一编辑︱杨彬薇

衣康酸（itaconate）是重要的细胞免疫代谢调节因子，在机体炎症反应和氧化应激中发挥关键的调控作用。衣康酸是三羧酸循环（TCA循环）的旁路代谢产物，由柠檬酸（CA）脱水产生的顺式乌头酸（cis-aconitate）脱羧生成[1]。当三羧酸循环受阻，衣康酸会在细胞中累积，通过转录调控、蛋白翻译后修饰调控和代谢酶的调控来调节机体的免疫活动。多数研究表明，衣康酸抑制炎症和免疫反应的方式类似于富马酸二甲酯（DMF），而富马酸二甲酯是富马酸的衍生物，已被FDA批准用于银屑病和多发性硬化症的治疗[2]，提示衣康酸在调节免疫中具有巨大潜力。尽管我们对衣康酸的研究已经取得了很大的进步，但仍有很多问题值得进一步探索。深入了解衣康酸在调节炎症和氧化应激中的作用及具体机制将为相关炎症性疾病的防治提供重要借鉴。

近日，同济大学附属上海市肺科医院麻醉科吕欣教授团队在Redox Biology上在线发表了题为“The signaling pathways and therapeutic potential of itaconate to alleviate inflammation and oxidative stress in inflammatory diseases”的综述。该文第一作者为同济大学附属上海市肺科医院麻醉科博士生施烜，共同一作为博士后周焕平，通讯作者为麻醉科主任吕欣教授，共同通讯作者为博士后李全富。该综述总结了衣康酸及其衍生物的代谢途径及作用机制，讨论了衣康酸在自身免疫反应、病毒感染、脓毒症和IRI诱导的炎症和氧化应激相关疾病中的作用，该综述将有助于加深人们对细胞免疫代谢的理解，为临床炎症和氧化应激相关疾病的防治提供重要的思路。

一、衣康酸的发现及代谢途径

1836年，科学家Samuel Baup首次发现在蒸馏柠檬酸时生成一种未知的副产物[3]，之后由Crasso GL将其命名为衣康酸[4]。之后很长一段时间内，科学家们认为衣康酸不同于琥珀酸和苹果酸，在哺乳动物的细胞代谢中并不发挥作用。因此，当时人们主要将衣康酸应用于工业聚合物的合成[5]。2011年，Strelko CL等科学家证实衣康酸可以在LPS和IFN-γ激活的巨噬细胞中大量产生[6]；随后，研究人员在小鼠中敲除了IRG1，发现IRG1^-/-小鼠的原代骨髓来源巨噬细胞（BMDM）在激活期间，促炎细胞因子生成增加，而IRG1编码的顺式乌头酸脱羧酶1（ACOD1）可以催化TCA循环的中间产物顺式乌头酸发生脱羧反应，生成中间代谢产物衣康酸，从此，衣康酸的抗炎作用逐渐被大家熟知[7,8]。图1展示了衣康酸发现过程的里程碑事件（图1）。

图1 衣康酸发现过程的里程碑事件

（图源：Shi X, et al., Redox Biol, 2022）

衣康酸是三羧酸循环中产生的代谢物，IRG1/ACOD1将顺式乌头酸转化为衣康酸，后在线粒体基质，衣康酸转化为衣康酸辅酶A，最终被催化形成乙酰辅酶A，重新进入三羧酸循环。图2展示了衣康酸的代谢生成过程（图2）。

图2 衣康酸的代谢生成

（图源：Shi X, et al., Redox Biol, 2022）

二、衣康酸的衍生物和类似物

衣康酸是一种极性很高的α,β-不饱和二元羧酸，不易透过细胞膜[9]，为了方便开展衣康酸的研究，人们合成了多种具有高膜渗透性的衣康酸衍生物，如衣康酸二甲酯（DI）、4-辛基衣康酸（4-OI）、4-乙基衣康酸（4-EI）等。衣康酸在结构上与某些其他代谢物相似，如琥珀酸、富马酸和丙二酸盐等，由于其结构相似，因而具有相似的生物学功能，通过借鉴这些类似物作用机制的研究，可以极大开拓衣康酸的研究领域。图3展示了衣康酸衣康酸、相似代谢物、衍生物和生物活性材料的结构（图3）。

图3 衣康酸、相似代谢物、衍生物和生物活性材料的结构

（图源：Shi X, et al., Redox Biol, 2022）

三、衣康酸的作用机制

在衣康酸研究领域，目前一般利用衣康酸及其衍生物（外源性）、IRG1^-/-的巨噬细胞或IRG1^-/-的小鼠（内源性）两种方式研究衣康酸在体内、外的抗炎机制[10]。一般认为其主要机制体现在以下几个方面。图4和图5展示了衣康酸调节炎症反应和氧化应激的经典信号通路（图4，图5）。

图4 衣康酸调节炎症反应和氧化应激的经典信号通路

（图源：Shi X, et al., Redox Biol, 2022）

图5 衣康酸及其衍生物通过修饰蛋白以调节炎症反应和氧化应激

（图源：Shi X, et al., Redox Biol, 2022）

1、转录调控

研究发现，转录因子3（ATF3）敲除后，小鼠胚胎成纤维细胞中IκBζ和促炎细胞因子的表达水平均升高[11]。衣康酸及其衍生物可以通过上调ATF3，抑制真核起始因子2α（eIF2α）活性，调控I型干扰素（I IFN）表达，进而抑制IκBζ表达，并抑制促炎因子IL-6的生成[12]。衣康酸促进巨噬细胞中I型IFN表达的具体机制尚不清楚，需要进一步的研究。

2、蛋白质修饰调节

在体内，衣康酸及其衍生物与内源性衣康酸对Keap1的调控作用并不完全一致[13]。总的来说，衣康酸及其衍生物通过修饰Keap1半胱氨酸残基，抑制Keap1活性，抑制Keap1-Nrf2通路激活，发挥抗炎和抗氧化作用。

衣康酸也可以通过非转录调控的方式抑制IL-1β表达，这种抑制作用可能来源于其对炎症小体相关蛋白NLRP3的直接调控[14]。NLRP3富含亮氨酸重复序列和含Pyrin结构域3，是炎症小体组装的感受器，能识别病原体和损伤相关分子模式。研究表明，4-OI能够通过修饰NLRP3中第548位点的半胱氨酸残基，阻止NLRP3与NEK7结合，从而抑制下游的IL-1β的表达[15]。同时，衣康酸在炎症小体激活后期可以阻止caspase-1的激活以及通过修饰细胞焦亡蛋白GSDMD的第77位半胱氨酸残基发挥炎症抑制作用[16]。目前针对于NLRP3的药物研发正在如火如荼的开展，衣康酸有望成为一种新型炎症小体抑制剂用于相关疾病的治疗。

衣康酸还可以通过直接修饰JAK1的Cys715、Cys816、Cys943和Cys1130这四个半胱氨酸残基，抑制JAK1和STAT6的磷酸化，抑制巨噬细胞M2极化，缓解由于巨噬细胞M2极化导致的II型炎症反应性疾病[17]。此外，衣康酸可以通过与α-酮戊二酸类似的方式，直接与甲基胞嘧啶双加氧酶2（TET2）结合，抑制TET2的活性，进而抑制LPS诱导的巨噬细胞中NFκB-TET2和STAT1-TET2靶基因的表达，发挥炎症抑制作用[18]。

3、代谢调节

衣康酸是三羧酸循环的旁路代谢产物，参与机体的代谢调控。在巨噬细胞的炎症反应和氧化应激中，细胞内氧化磷酸化水平降低，糖酵解升高[19]，衣康酸可以通过靶向抑制JPEGH，从而抑制糖酵解，起到抗炎的作用[20]。此外，衣康酸还可以与琥珀酸竞争琥珀酸脱氢酶（Succinate dehydrogenase，SDH）的活性位点，有效抑制SDH的活性，阻止琥珀酸氧化为延胡索酸，从而防止线粒体呼吸链复合物I驱动的线粒体活性氧（mtROS）的产生，有效抑制炎症反应[21]。

四、衣康酸在疾病中的应用

很多研究报道衣康酸在不同疾病中发挥了强大的抗炎作用，例如在自身免疫性疾病、病毒感染性炎症反应、脓毒症、缺血-再灌注损伤以及氧化应激损伤中，均发现衣康酸具有强大的免疫调节作用。图6展示了衣康酸在不同炎症和氧化应激导致的疾病中的作用和这些研究中使用的动物和细胞模型（图6）。

图6 衣康酸在不同炎症和氧化应激导致的疾病中的作用和这些研究中使用的动物和细胞模型

（图源：Shi X, et al., Redox Biol, 2022）

1、自身免疫性疾病

自身免疫性疾病是一组炎症疾病，通常影响关节、肌肉、骨骼、肌腱和韧带，有时也影响身体的其他器官，主要疾病类型包括系统性红斑狼疮（SLE）、多发性硬化症（MS）、银屑病和类风湿关节炎（RA）等。在SLE患者的血液样本中，衣康酸的表达明显降低[22]，而使用衣康酸衍生物4-OI后，患者临床症状和生活质量均有所改善[23]。通过分析不同阶段类风湿性关节炎患者血清、尿和滑膜成纤维细胞，发现衣康酸与疾病进展密切相关，可作为RA的疾病标志物[24]，提示在RA的临床诊断中，衣康酸的检测有潜在的应用价值。

2、病毒感染性炎症反应

衣康酸在不同类型病毒感染导致的炎症反应中发挥不同的作用。研究者发现在COVID-19重症患者血浆中，柠檬酰辅酶A（Citramalyl-CoA Lyase，CLYBL）特异性上调,将衣康酸转化为乙酰辅酶，最终导致衣康酸的含量下降[25]。Olagnier D等人发现，4-OI可直接抑制SARS-CoV-2的复制，或通过调节Nrf2的活性来限制IFN的过度激活，从而抑制病毒诱导的炎症反应，缓解COVID-19患者的临床症状[26]。然而，在某些病毒感染下，衣康酸也会发挥相反的作用，成为病毒复制的帮凶。例如，在水疱性口炎病毒（Vesicular Stomatitis Virus，VSV）感染时，IRG1过度表达，导致炎症细胞浸润和广泛的肺损伤[27]，而IRG1^-/-小鼠可有效抵抗VSV导致的炎症反应[28]。

3、脓毒症

先天性免疫耐受在脓毒症的早期发挥重要作用，且伴随着IRG1表达和衣康酸含量的明显升高[29]。Takashi等人的研究表明，在LPS刺激的小鼠中，TCA循环改变，产生大量的衣康酸[30]，提示衣康酸是抵抗LPS刺激的重要机制之一。在脓毒症后期，免疫系统发展到免疫麻痹阶段，表现为对继发性感染反应的不足，导致严重病理损伤。Domínguez-Andrés等人的研究发现，通过β-葡聚糖干预，可以抑制LPS诱导的IRG1的表达，从而阻断衣康酸对于免疫麻痹导致的潜在有害影响[31]，证明了衣康酸代谢是免疫耐受和记忆性固有免疫应答之间的关键节点。

4、缺血-再灌注损伤

缺血-再灌注损伤（ischaemia-reperfusion injury ，IRI）是在缺血再灌注过程中，血流恢复导致的不可逆转的脏器损伤。在IRI期间，氧化应激、炎症、细胞凋亡和纤维化都很明显。已有研究表明，衣康酸可以通过多种不同机制，调节肝脏，脑，心脏，肾脏等器官IRI。在心脏IRI中，衣康酸钠通过抑制SDH来调控TCA循环重编程、巨噬细胞的激活、炎症细胞因子和ROS的产生[32]，减少心肌损伤。衣康酸也会通过增加大脑中谷胱甘肽水平，降低ROS和活性氮（reactive nitrogen species，RNS）水平，改善血流动力学，减少白细胞粘附，改善神经功能[33]；研究发现，衣康酸也可以通过抑制M1小胶质细胞极化，IL-1β表达降低，缓解炎症反应[34]。

5、氧化应激损伤

在氧化应激过程中，Nrf2可以与氧化应激相关细胞因子的启动子区域结合，抑制RNA聚合酶II的招募，抑制转录，抑制氧化应激的发生[35]。衣康酸及其衍生物作为Nrf2 通路的激活剂，激活Nrf2，进而缓解氧化应激[36]。

五、总结与展望

免疫代谢越来越引起研究人员的关注，他们将注意力集中在内源性代谢物、免疫和炎症反应之间的相互作用上。衣康酸是一种三羧酸循环衍生的代谢物，具有潜在的抗炎作用和低毒性，有望成为治疗某些炎症疾病的新思路。但衣康酸治疗相关疾病的开发与应用，仍有很多问题需要解决，例如是否存在衣康酸的受体？衣康酸衍生物在体内是否扮演了和内源性衣康酸一致的作用？衣康酸对于特定半胱氨酸的修饰如何影响蛋白质功能？目前对于衣康酸的研究均局限于细胞层面和动物层面，尚未见相关临床实验的研究报道。需要进一步加强衣康酸基础研究，同时开展临床实验研究，推动衣康酸在炎症性疾病领域的新突破。

近年来，在同济大学医学院、上海市肺科医院等平台的支持下，吕欣教授团队以肺损伤和肺保护为研究重点，探讨衣康酸等一系列可能的抗炎和肺保护药物，为急性肺损伤保护药物的开发提供新思路。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213231722003251?via%3Dihub

通讯作者：吕欣教授

（照片提供自：吕欣教授实验室）

第一作者：施烜（4排左一），周焕平（4排左9）；通讯作者：吕欣（1排右三）

（照片提供自：吕欣教授实验室）

通讯作者简介（上下滑动阅读） 

吕欣教授，带领的同济大学附属上海市肺科医院麻醉科团队现有博导3名、硕导4名、讲师12人。上海市肺科医院是全国最大的肺部疾病专科医院，位列复旦排行榜（2022）全国百强医院第42位，胸科手术量世界领先，胸科手术后的急性肺损伤是重要的临床问题。

吕欣教授团队长期致力于急性肺损伤及围术期肺保护相关研究、近5年团队先后主持国家自然科学基金10项，上海市科委、卫健委、临床研究重大项目等30余项，培养硕士、博士、博士后30余名，在麻醉学顶刊Anesthesiology及J Neuroinflammation、Redox Biology、Antioxidants及中华系列等核心期刊发表SCI论文及Top100等重要论文100余篇，主编/主译及参编当代麻醉学、麻醉学高级教程、胸科手术围术期管理指南10余部，获发明专利、实用新型专利等50余项。近5年团队骨干入选上海市学术带头人、卫健委学科带头人、卫健委优秀青年人才、上海浦江人才及扬帆计划、中国科协青年托举人才、同济大学院校骨干人才、优秀青年人才等10余人次。团队主要骨干担任国家级学会、上海市等各类学会及相关期刊学术任职60余项，每年主办及参与主办国际、国内各类重要会议、大会专题讲座等60余次，已在麻醉学领域、特别是心胸麻醉学领域具备广泛的学术影响力和较高的学术地位。

欢迎扫码加入岚翰生命科学：文献学习2

群备注格式：姓名-单位-研究领域-学位/职称/称号/职位

往期文章精选【1】专家点评 Sci Signal︱叶子璐等通过定量磷酸化蛋白质组学揭示TGFβ信号通路的功能选择性【2】Nat Commun︱李晓楠团队揭秘患者来源的儿童室管膜瘤反复复发的表观遗传学改变【3】Cell Mol Life Sci︱李华伟/何英姿团队发现KDM5A有望成为感音神经性耳聋防治新靶点【4】Mol Cell︱李姗/傅暘课题组合作揭示病原菌催化新型翻译后修饰ADP-核糖脱氨环化的分子机制【5】Genes Dis 综述︱黄丹/刘格格/吴东等评述胎盘生长因子（PlGF）：哮喘治疗的潜在靶点【6】STAR Protocols︱臧星星团队发表利用基于NK细胞人源化肿瘤模型评估 KIR3DL3 阻断性抗体肿瘤免疫治疗的实验方案【7】Nat Immunol︱张志荣等人揭秘先天免疫激活新机制：NLRP3炎症小体感应内吞体应激下其组分的改变【8】CMLS︱周志东团队揭秘酪氨酸羟化酶-多巴胺通路在帕金森病中的病理机制【9】Commun Med︱张子杰团队研究揭示新冠灭活疫苗在合并基础疾病人群当中有良好的安全性和免疫原性【10】STAR Protocols︱王雪林/陈军歌/刘静课题组合作发表可变形液态金属微纳颗粒用于肿瘤冷冻治疗的新方法优质科研培训课程推荐【1】第五届任务态磁共振数据处理学习班（训练营：2022.12.2~12.24）欢迎加入“岚翰生命科学” ”岚翰生命科学“ 诚聘副主编/编辑/运营岗位 (在线办公)

参考文献（上下滑动阅读）

[1] Michelucci A, Cordes T, Ghelfi J, Pailot A, Reiling N, Goldmann O, et al. Immune-responsive gene 1 protein links metabolism to immunity by catalyzing itaconic acid production.Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America.2013;110:7820-5.

[2] Carlström KE, Ewing E, Granqvist M, Gyllenberg A, Aeinehband S, Enoksson SL, et al. Therapeutic efficacy of dimethyl fumarate in relapsing-remitting multiple sclerosis associates with ROS pathway in monocytes. Nature communications 2019;10:3081.

[3] Tannahill GM, Curtis AM, Adamik J, Palsson-McDermott EM, McGettrick AF, Goel G, et al. Succinate is an inflammatory signal that induces IL-1β through HIF-1α. Nature 2013;496:238-42.

[4] Humphries F, Shmuel-Galia L, Ketelut-Carneiro N, Li S, Wang B, Nemmara VV, et al.Succination inactivates gasdermin D and blocks pyroptosis. Science 2020;369:1633-7.

[5] Wollmann H, Grünert R. The effect of visible light on the stability of isoprenaline, epinephrine and levarterenol solutions in various containers. Problems in the use of plastic containers for liquid preparations. Die Pharmazie1984;39:161-3.

[6] Strelko CL, Lu W, Dufort FJ, Seyfried TN, Chiles TC, Rabinowitz JD, et al. Itaconic acid is a mammalian metabolite induced during macrophage activation. J Am Chem Soc 2011;133:16386-9.

[7] Michelucci A, Cordes T, Ghelfi J, Pailot A, Reiling N, Goldmann O, et al. Immune-responsive gene 1 protein links metabolism to immunity by catalyzing itaconic acid production.Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2013;110:7820-5.

[8] Lampropoulou V, Sergushichev A, Bambouskova M, Nair S, Vincent EE, Loginicheva E, et al.Itaconate Links Inhibition of Succinate Dehydrogenase with Macrophage Metabolic Remodeling and Regulation of Inflammation. Cell Metab 2016;24:158-66.

[9] Robert T, Friebel S. Itaconic acid - a versatile building block for renewable polyesters with enhanced functionality. Green Chemistry 2016;18:2922-34.

[10] Bambouskova M, Gorvel L, Lampropoulou V, Sergushichev A, Loginicheva E, Johnson K, etal. Electrophilic properties of itaconate and derivatives regulate the IκBζ-ATF3 inflammatory axis. Nature 2018;556:501-4.

[11] Kim EY, Shin HY, Kim JY, Kim DG, Choi YM, Kwon HK, et al. ATF3 plays a key role in Kdo2-lipid A-induced TLR4-dependent gene expression via NF-κB activation. PLoS One 2010;5:e14181.

[12] Olagnier D, Brandtoft AM, Gunderstofte C, Villadsen NL, Krapp C, Thielke AL, et al. Nrf2 negatively regulates STING indicating a link between antiviral sensing and metabolic reprogramming. Nature communications 2018;9:3506.

[13] Cifani P, Li Z, Luo D, Grivainis M, Intlekofer AM, Fenyö D, et al. Discovery of Protein Modifications Using Differential Tandem Mass Spectrometry Proteomics. Journal of proteome research 2021;20:1835-48.

[14] Swain A, Bambouskova M, Kim H, Andhey PS, Duncan D, Auclair K, et al. Comparative evaluation of itaconate and its derivatives reveals divergent inflammasome and type I interferon regulation in macrophages. Nat Metab 2020;2:594-602.

[15] Hooftman A, Angiari S, Hester S, Corcoran SE, Runtsch MC, Ling C, et al. The Immunomodulatory Metabolite Itaconate Modifies NLRP3 and Inhibits Inflammasome Activation. Cell Metab 2020;32:468-78.e7.

[16] Bambouskova M, Potuckova L, Paulenda T, Kerndl M, Mogilenko DA, Lizotte K, et al.Itaconate confers tolerance to late NLRP3 inflammasome activation. Cell Rep 2021;34:108756.

[17] Andersson A. Isolated mouse pancreatic islets in culture: effects of serum and different culture media on the insulin production of the islets. Diabetologia 1978;14:397-404.

[18] Chen LL, Morcelle C, Cheng ZL, Chen X, Xu Y, Gao Y, et al. Itaconate inhibits TET DNA dioxygenases to dampen inflammatory responses. Nature cell biology 2022;24:353-63.

[19] Tannahill GM, Curtis AM, Adamik J, Palsson-McDermott EM, McGettrick AF, Goel G, et al.Succinate is an inflammatory signal that induces IL-1β through HIF-1α. Nature 2013;496:238-42.

[20] Liao ST, Han C, Xu DQ, Fu XW, Wang JS, Kong LY. 4-Octyl itaconate inhibits aerobic glycolysis by targeting GAPDH to exert anti-inflammatory effects. Nature communications 2019;10:5091.

[21] Mills EL, Kelly B, Logan A, Costa ASH, Varma M, Bryant CE, et al. Succinate Dehydrogenase Supports Metabolic Repurposing of Mitochondria to Drive Inflammatory Macrophages. Cell 2016;167:457-70.e13.

[22] Li Y, Liang L, Deng X, Zhong L. Lipidomic and metabolomic profiling reveals novel candidate biomarkers in active systemic lupus erythematosus. Int J Clin Exp Pathol 2019;12:857-66.

[23] Hooftman A, Angiari S, Hester S, Corcoran SE, Runtsch MC, Ling C, et al. The Immunomodulatory Metabolite Itaconate Modifies NLRP3 and Inhibits Inflammasome Activation. Cell Metab 2020;32:468-78.e7.

[24] Michopoulos F, Karagianni N, Whalley NM, Firth MA, Nikolaou C, Wilson ID, et al. Targeted Metabolic Profiling of the Tg197 Mouse Model Reveals Itaconic Acid as a Marker of Rheumatoid Arthritis. Journal of proteome research 2016;15:4579-90.

[25] Liu Y, Song L, Zheng N, Shi J, Wu H, Yang X, et al. A urinary proteomic landscape of COVID-19 progression identifies signaling pathways and therapeutic options. Science China Life sciences 2022:1-15.

[26] Olagnier D, Farahani E, Thyrsted J, Blay-Cadanet J, Herengt A, Idorn M, et al. SARS-CoV2-mediated suppression of NRF2-signaling reveals potent antiviral and anti-inflammatory activity of 4-octyl-itaconate and dimethyl fumarate. Nature communications 2020;11:4938.

[27] Yin S, Han D, Tao Y, Xu S, Li T, Li J, et al. The IRG1-Itaconate Axis Promotes Viral Replication Via Metabolic Reprogramming and       Protein  Prenylation. Available at SSRN:https://ssrn.com/abstract=3440261 or http://dx.doi.org/10.2139/ssrn.3440261 (August 21,2019).

[28] Ren K, Lv Y, Zhuo Y, Chen C, Shi H, Guo L, et al. Suppression of IRG-1 Reduces Inflammatory Cell Infiltration and Lung Injury in Respiratory Syncytial Virus Infection by Reducing Production of Reactive Oxygen Species. J Virol 2016;90:7313-22.

[29] Medzhitov R, Schneider DS, Soares MP. Disease tolerance as a defense strategy. Science2012;335:936-41.

[30] Hato T, Zollman A, Plotkin Z, El-Achkar TM, Maier BF, Pay SL, et al.Endotoxin Preconditioning Reprograms S1 Tubules and Macrophages to Protect the Kidney. Journal of the American Society of Nephrology : JASN 2018;29:104-17.

[31] Domínguez-Andrés J, Novakovic B, Li Y, Scicluna BP, Gresnigt MS, Arts RJW, et al. The Itaconate Pathway Is a Central Regulatory Node Linking Innate Immune Tolerance and Trained Immunity. Cell Metab 2019;29:211-20.e5.

[32] Lampropoulou V, Sergushichev A, Bambouskova M, Nair S, Vincent EE, Loginicheva E, et al.Itaconate Links Inhibition of Succinate Dehydrogenase with Macrophage Metabolic Remodeling and Regulation of Inflammation. Cell Metab 2016;24:158-66.

[33] Cordes T, Lucas A, Divakaruni AS, Murphy AN, Cabrales P, Metallo CM. Itaconate modulates tricarboxylic acid and redox metabolism to mitigate reperfusion injury. Molecular metabolism 2020;32:122-35.

[34] Zhang D, Lu Z, Zhang Z, Man J, Guo R, Liu C, et al. A likely protective effect of dimethyl itaconate on cerebral ischemia/reperfusion injury. Int Immunopharmacol 2019;77:105924.

[35] Kobayashi EH, Suzuki T, Funayama R, Nagashima T, Hayashi M, Sekine H, et al. Nrf2 suppresses macrophage inflammatory response by blocking proinflammatory cytokine transcription. Nature communications 2016;7:11624.

[36] Yi Z, Deng M, Scott MJ, Fu G, Loughran PA, Lei Z, et al. Immune-Responsive Gene 1/Itaconate Activates Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor 2 in Hepatocytes to Protect Against Liver Ischemia-Reperfusion Injury. Hepatology (Baltimore, Md) 2020;72:1394-411.

本文完