Commun Biol︱张美佳/苏友强课题组合作揭示排卵促进精子在输卵管中迁移的分子机制

撰文︱王治娟责编︱方以一，王思珍编辑︱杨彬薇

在低等海洋生物中，排出的卵子诱导精子趋化运动，促进受精。在哺乳动物中，精子往往储存在输卵管的峡部较低部位，直至排卵发生后，精子才从峡部释放[1-3]。精子从峡部储存库释放并迁移到壶腹部是受精的先决条件。研究团队的前期研究结果表明排卵诱导输卵管壶腹部C-型钠肽（natriuretic peptide type C, NPPC）的表达[4]。但排卵促进输卵管壶腹部NPPC表达的分子机制以及NPPC是否在精子从输卵管峡部迁移到壶腹部的过程中发挥功能还不清楚。

2022年12月3日，华南理工大学医学院的张美佳教授课题组与山东大学生命科学学院的苏友强教授课题组合作在Communications Biology上发表题为“The oocyte cumulus complex regulates mouse sperm migration in the oviduct”的研究论文，证明了卵丘细胞来源的转化生长因子1（transforming growth factor-β ligand 1, TGFB1）与表达在输卵管壶腹部的受体（TGFBR1和TGFBR2）结合后激活下游信号促进壶腹部NPPC的表达，而NPPC促进精子从输卵管峡部储存库到壶腹部的迁移，进而促进受精。（拓展阅读：张美佳&苏友强课题组相关研究进展，详见“岚翰生命科学”报道（点击阅读）：Cell Death Dis︱张美佳/苏友强课题组合作揭示鞘氨醇-1-磷酸（S1P）促进小鼠卵母细胞成熟的分子机制）

研究团队的前期结果发现排卵诱导输卵管壶腹部NPPC的表达[4]。本研究表明，排卵前的促黄体生成素（LH）的类似物hCG在诱导排卵时能够升高卵丘细胞中TGFB1（图1a）以及输卵管壶腹部中TGFBR1和TGFBR2的表达水平（图1b）。同时LH也能够升高壶腹部内SMAD4及磷酸化的SMAD2/3的表达水平。卵母细胞-卵丘细胞复合体（OCCs）和TGFB1能够促进输卵管壶腹部NPPC的表达，但被TGFBR1的抑制剂阻断，表明OCCs通过TGF-β信号通路促进壶腹部NPPC的表达。

图1 hCG 升高卵丘细胞内TGFB1及壶腹部TGFBR1和TGFBR2的表达

（图源：Wang, et al., Commun Biol.,2022）

在排卵后的输卵管中，大量的精子离开峡部储存库，但在排卵前的输卵管中，只有少量的精子从峡部储存库移出。作者发现添加NPPC可促进精子从排卵前的输卵管峡部储存库迁出，并显著增加到达输卵管壶腹部的精子数量（图2）。

图2 NPPC促进精子从输卵管峡部的迁移

（图源：Wang, et al., Commun Biol.,2022）

随后，作者利用Tgfb1^fl/fl;Fshr-Cre（Tgfb1^cKO）小鼠和Tgfbr2^fl/fl;Wnt7a-Cre（Tgfbr2^cKO）小鼠进一步分析OCCs诱导的NPPC在精子从输卵管峡部储存库迁移到壶腹部的功能。研究发现，与对照小鼠相比，交配约3小时后（hCG 16 h）Tgfb1^cKO和Tgfbr2^cKO小鼠的峡部较低部位仍有大量的精子滞留，且只有极少的精子到达壶腹部（图3a）。检测Tgfb1^cKO和Tgfbr2^cKO小鼠的排卵情况及2-细胞率，发现，与对照小鼠相比，Tgfb1^cKO及Tgfbr2^cKO小鼠的排卵数无明显差异，但2-细胞率显著降低，分别为50.3%和7.9% (图3b, c)。生育力检测实验也表明，Tgfb1^cKO和Tgfbr2^cKO小鼠的窝产仔数（Tgfb1^fl/fl vs. Tgfb1^cKO：3.05 vs. 6.15；Tgfbr2^fl/fl vs. Tgfbr2^cKO: 0.9 vs. 6.3）也显著降低（图3d）。这些结果表明，卵丘细胞内缺失Tgfb1或输卵管上皮细胞缺失Tgfbr2后阻断了OCCs诱导的NPPC表达，导致从峡部储存库迁移到壶腹部的精子数量显著减少，进而导致产仔数下降。

图3 敲除卵丘细胞中Tgfb1和输卵管上皮细胞中Tgfbr2阻断NPPC的表达和精子在输卵管中的迁移

（图源：Wang, et al., Commun Biol.,2022）

图4 卵丘细胞中TGFB1促进壶腹部NPPC表达，进而促进精子迁移的示意图

（图源：Wang, et al., Commun Biol.,2022）

文章结论与讨论，启发与展望

综上所述， LH诱导OCCs排出的同时升高卵丘细胞中TGFB1及输卵管壶腹中TGFBR的表达水平。排出的OCCs被壶腹部紧密包裹利于TGFB1与TGFBR结合并促进NPPC的表达。NPPC促进精子从输卵管峡部储存库释放和迁移进而促进受精。卵母细胞通过旁分泌因子参与卵丘细胞中TGFB1的表达，进而促进精子在输卵管中的迁移（图4）。这一研究揭示了排卵诱导精子从输卵管峡部储存库释放和迁移的分子调控网络，并为临床上不孕不育的诊断和治疗，以及避孕等提供理论基础。

原文链接：https://doi.org/10.1038%2Fs42003-022-04287-8

该研究由华南理工大学医学院张美佳教授和山东大学生命科学院苏友强教授指导完成，华南理工大学医学院博士后王治娟为第一作者，华南理工大学医学院发育与再生医学团队张美佳教授和山东大学生命科学学院苏友强教授为本文的共同通讯作者。该研究得到国家重点研发项目，国家自然科学基金及广东省和广州市的基础与应用基础研究基金的资助。

第一作者：王治娟（左）；通讯作者：张美佳（中），苏友强（右）

（照片提供自张美佳团队/苏友强团队）

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参考文献（上下滑动阅读）

[1] Mahé, C. et al. Sperm migration, selection, survival, and fertilizing ability in the mammalian oviduct. Biol. Reprod. 105,317-331 (2021).

[2] Muro, Y. et al. Behavior of Mouse spermatozoa in the female reproductive tract from soon after mating to the beginning of fertilization. Biol. Reprod. 94,  80 (2016).

[3] Suarez, S.S. Mammalian sperm interactions with the female reproductive tract. Cell Tissue Res. 363, 185-194 (2016).

[4] Kong, N. et al. Natriuretic peptide type C induces sperm attraction for fertilization in mouse. Sci. Rep. 7,  39711 (2017).

本文完