Nat Commun︱曹彦光团队揭示结直肠癌肿瘤响应与复发以及转移病灶所在器官之间的差异性
撰文︱曹彦光，周佳苇
责编︱王思珍，方以一
编辑︱杨彬薇
肿瘤转移（tumor metastasis）是指肿瘤细胞从原发部位脱落并进入循环系统，转移到身体的其他部位继续生长的过程。恶性转移是造成肿瘤患者死亡的重要原因[1]系统性地控制所有转移病灶的生长是延长肿瘤患者生存期的重要途经。然而目前的抗肿瘤疗法主要针对原发肿瘤（primary tumor）的生物学特征，并不针对转移的病灶[2]。因此，只有部分转移病灶对抗肿瘤药物响应良好，而另一些则产生了耐药性，最终导致了同一病人体内不同部位肿瘤的治疗效果大相径庭[3]。这种不同转移病灶治疗效果的差异性，以及这种差异性与癌症患者的预后之间的关系还未被深入的研究过。
结直肠癌（colorectal cancer, CRC）在癌症致死率中位列第三。大约20%结直肠癌患者在初次诊断时已有恶性转移，转移性结直肠癌（metastatic colorecta cancer, mCRC）病人的五年生存期只有14%[4]。研究表明，结直肠癌转移病灶之间响应（response）与复发（progression）的差异性越大，病人生存期也越差。值得注意的是，肝脏上的转移病灶响应越好，病人的生存期也越长[5]。因此，研究转移灶之间响应与复发的差异性对于转移性结直肠癌的预后和治疗具有重要意义。
2023年1月26日，北卡罗莱纳州立大学药学院曹彦光教授课题组在Nature Communications上发表了题为“Mapping lesion-specific response and progression dynamics and inter-organ variability in metastatic colorectal cancer”的研究。该研究利用计算机模型和机器学习的方法分析了来自4308名转移性结直肠癌患者, 40612个肿瘤病灶的响应与复发，揭示了基于转移病灶所在器官不同的四种表型。研究还发现，不同器官内转移病灶复发的顺序和病人生存期相关。该研究为转移性结直肠癌肿瘤间差异性的研究和设计针对转移病灶的药物提供理论依据。
研究收集了来自8个III期转移性结直肠癌临床试验的4308位病人40612个转移病灶的测量数据。根据肿瘤的生长，响应和复发，建立了由三个参数组成的肿瘤生长模型（图1a）：肿瘤响应速率（Kd），复发速率（Kg）和肿瘤中耐药性细胞比例（F）。模型使用非线性混合效应（Nonlinear mixed effect, NLME）拟合以得到每个转移病灶特有的模型参数。比较转移病灶所在的器官和其模型参数可知，不同器官的转移病灶复发和响应速率显著不同，且响应速率（Kd）和肿瘤耐药性（F）成负相关，复发速率（Kg）和肿瘤耐药性（F）成正相关（图1b,c）。
图1 模型描述肿瘤响应及复发的过程
（图源：Zhou J, et al., Nat Commun, 2023）
肿瘤生长模型可用于模拟每一个病灶的响应与复发，并估算出其达到响应与复发的时间。根据不同器官内病灶响应与复发的时间，可分别建立随机效应Cox比例模型（random effect Cox proportional model）并计算不同器官内的病灶响应与复发的概率（图2a,b）。根据其响应或复发概率的高低，研究者绘制了一个二维器官图将病灶所在器官分成四个表型：以骨和大脑为代表的低响应高复发类型；以肝脏为代表的高响应高复发类型；以淋巴为代表的高响应低复发类型；以肾脏，皮肤为代表的低响应低复发类型（图2c）。研究者还发现，这种影响肿瘤响应与复发的器官表型也存在于其他类型的癌症中，如转移性头颈鳞状细胞癌（metastatic head and neck squamous cell carcinoma, mHNSCC）（图2d）。结果显示，转移病灶所在的器官会影响病灶的响应与复发。
图2 转移病灶所在的器官和病灶响应与复发的概率相关
（图源：Zhou J, et al., Nat Commun, 2023）
研究者通过机器学习算法建立了K均值聚类算法（K-means clustering）模型，将患者转移病灶复发的顺序分类，并揭示了病灶复发顺序与患者生存期相关。算法结果显示，所有病人的病灶复发顺序可分成五类。其中，单器官复发（Mono-Organ）的病人总生存期比多器官复发（Hetero-Organ）的病人差，总生存期中位数分别为385 天和653天。第一个复发的病灶在肝脏中（Liver-First）的病人生存期比第一个复发的病灶在肺部（Lung-First）或者其他器官（Other-First）的病人差，总生存期中位数分别是450天，679天和581天（图3a,b）。且Liver-First的病人后续的疾病进展也比Lung-First和Other-First的病人更快（图3c）。
图3 转移灶复发顺序与病人生存期相关
（图源：Zhou J, et al., Nat Commun, 2023）
综上所述，该研究基于肿瘤生长数学模型和机器学习模型分析了4308位转移性结直肠癌患者40612个转移病灶响应与复发的差异性，并提出以下重要发现：一、不同位置的转移病灶对于抗癌药物的响应程度差异很大，且肿瘤中耐药性细胞的比例与肿瘤响应速率和肿瘤复发速率均相关；二、所有的转移病灶可根据其所在器官分成四种类型，其中肝脏转移病灶属于高响应高复发类型，骨和大脑及中枢神经系统转移病灶属于低响应高复发类型。三、结直肠癌患者转移病灶的复发顺序和生存期显著相关，且如果患者第一个复发的转移病灶来自肝脏，他比其他患者可能有更差的生存期。研究发现器官内部微环境因素，如器官本身的物理结构和免疫环境，对于转移病灶响应与复发的影响在不同癌症类型中或许是相似的，需后续研究进一步证明。该研究揭示了结直肠癌各转移病灶的响应与复发与其所在器官之间的关系，为设计针对转移病灶的癌症药物带来了更深入的见解。
通讯作者，曹彦光，北卡罗莱纳州立大学药学院教授，通过定量药理学模型, 药动药效学, 和分子成像方法研究大分子药物药理和癌症耐药性机制。
第一作者，周佳苇，北卡罗莱纳州立大学药学院2022届博士生，现就职于Pfizer, 研究癌症进化学的数学模型。
参考文献（上下滑动阅读）
[1] Welch, D. R. & Hurst, D. R. Defining the hallmarks of metastasis. Cancer Res. 79, 3011–3027 (2019).
[2] Eccles, S. A.&Welch, D. R.Metastasis: Recent discoveries and novel treatment strategies. Lancet. 369, 1742–1757 (2007).
[3] Osorio, J. C. et al. Lesion-level response dynamics to programmed cell death protein (PD-1) blockade. J. Clin. Oncol. 37, 3546–3555 (2019).
[4] Siegel, R. L. et al. Colorectal cancer statistics, 2020. Ca. Cancer J. Clin. 70, 7–30 (2020).
[5] Zhou, J., Li, Q. & Cao, Y. Spatiotemporal heterogeneity across metastases and organ-specific response informs drug efficacy and patient survival in colorectal cancer. Cancer Res. 81, 2522–2533 (2021).