J Transl Med︱俄亥俄州立大学吴庆团队新研究：基因组范围的多基因风险评分可预测绝经后妇女骨质疏松性骨折风险

撰文︱戴婧媛责编︱方以一，王思珍编辑︱杨彬薇

骨质疏松症（osteoporosis）是一种常见的骨骼疾病，其主要特征是骨量减少和骨微结构退化，导致骨强度下降和易碎性骨折风险增加。骨质疏松性骨折（major osteoporotic fracture，MOF）已成为全球公共卫生问题，影响超过890万人[1]。这种代谢性疾病具有高度多基因性和遗传性，其遗传性可达50%至85%[2]。基因组关联研究（Genome wide association studies, GWASs）已发现数千个与骨质疏松症、骨密度和骨质疏松性骨折相关的单核苷酸多态（Single Nucleotide Polymorphisms, SNPs）[3]。研究发现基于这些SNPs所创立的传统遗传风险评分（genetic risk score，GRS）仅能解释骨密度和骨质疏松性骨折的少量方差，在骨折预测和风险评估中的临床效用极低[4]。因此，深入研究如何改进遗传风险评分算法并在临床上提高患者的骨折预测和风险评估准确度具有极重要的意义。

2023年2月16日，美国俄亥俄州立大学生物信息学系吴庆教授课题组在Journal of Translational Medicine上发表了题为“Genome-wide polygenic risk score for major osteoporotic fractures in postmenopausal women using associated single nucleotide polymorphisms”的研究。该研究利用最近开发的创新性算法并结合大规模GWAS汇总数据集进行推导、验证和测试一种新的全基因组多基因评分（genome-wide polygenic score, GPS），以改善骨质疏松症、骨密度和骨质疏松性骨折的相关预测。这种新的GPS有望用于骨折风险评估和预防，并可为临床医生提供更好的指导，以改善骨折预防和治疗。

研究者使用了最近开发的计算算法LDPred[5]重新加权每个基因变异体（genetic variant），并从通过迄今为止发表的最广泛的骨质疏松症GWAS研究中获取了103,155个基因变异体，对骨折和估计骨密度的平均影响来构建GPS算法。该算法可以根据先验分布重新加权每个基因变异体的效应，并通过输入综合基因参考面板（comprehensive genetic reference panel）来融入基因变异体和其附近其他基因变异体之间的相关程度。研究人员在女性健康关怀研究 (the Women’s Health Initiative, WHI) 下属基因组学和随机试验网络 (Genomics and Randomized Trials Network，GARNET) 研究的3739 名女性的验证数据集中测试了七个候选 GPS在预测髋关节骨密度和脊柱骨密度（bone mineral density, BMD）的表现。通过比较每个候选GPS与BMD的相关系数，研究者选择与BMD取得最大相关系数的 GPS作为最佳GPS。

在另一个独立于WHI-GARNET研究的15,776名中年绝经女性的验证数据集中，研究者测试了最佳GPS对BMD，MOF和体重的预测表现。实验结果显示相比基于 1103 个条件独立的全基因组显著 SNP 所构建的传统GRS，该GPS显著改善了中年绝经后妇女骨密度、严重骨质疏松症和主要骨质疏松性骨折的相关性。该GPS 与观察到的臀部和脊柱骨密度之间的相关性范围为 - 0.225 至 - 0.218。研究人员随后根据 GPS 十分位数对测试数据集中的参与者进行分层，发现BMD，MOF和体重方面存在显著梯度，在绝经后女性中的整个GPS分布中，研究者发现主要疾病风险呈五倍梯度于骨质疏松性骨折 (p < 0.001)，而严重骨质疏松症的风险增加 15.25 倍(p < 0.001)（图1）。与 GPS 分布的其余部分相比，最高 GPS 十分位与任何骨折、骨质疏松性骨折、髋部骨折和脊柱骨折的风险相关性分别增加 3.59、2.48、1.92和 1.58 倍（图1）。研究者进一步估计了 GPS 前30%、20%、10%和 5% 的个体与其余个体相比的优势比（odds ratio，OR）和95%置信区间（confidence interval, CI）（图2）。 GPS 分布前5% 和 10%的个体与其余95% 和 90% 的个体相比，MOF 风险每标准差增量的OR分别为3.12（95% CI 2.25–5.42，p < 0.001）和 2.48（95% CI 1.86–2.76，p < 0.001）。相比之下，GRS分布前 5% 和10% 的个体的MOF 风险每标准差增量的优势比分别为 1.25（95% CI 0.981.75，p < 0.13）和 0.97（95% CI 0.67–1.68）。尽管 50 岁左右的绝经后妇女患严重骨质疏松症的相对风险相对相似，但 20 年随访的累积患病率在 GPS 最高十分位数(13.7%) 和最低十分位数 (< 1%) 之间存在显着差异。

图1 GPS与 A 骨密度(BMD)、B 主要骨质疏松性骨折 (MOF) 和 C 体重的关系

当参与者被分为最低十分位、第 2-9 等位和最高十分位时，观察到骨质疏松症类别的显著差异

（图源：Wu and Jung, J. Transl. Med., 2023）

图2 GPS与测试数据集中骨质疏松症类别和骨折状态的关联

A 与其余 90% 相比，前 10% 的 GPS 分布被认为是高 GPS“携带者”，以红色阴影显示。 B 使用多元逻辑回归测量高 GPS 与骨质疏松症类别和骨折状态的关系。

（图源：Wu and Jung, J. Transl. Med., 2023）

为了检验GPS是否对不同种族的绝经后妇女依然有较强的预测准确性，研究者在3427名非西班牙裔白人、8991名黑人或非裔美国人、2929名西班牙裔/拉丁裔和429名其他人（包括美洲印第安人或阿拉斯加原住民，以及亚裔或太平洋岛民）的实验数据中进行了亚组分析。在非西班牙裔白人、黑人或非裔美国人以及西班牙裔/拉丁裔中，GPS分布前 5% 的MOF 风险与其余 95% 的GPS 分布相比，每标准差增量的OR分别为2.26（95% CI 1.56–2.63，p < 0.001），1.53 (95% CI 1.13–1.84, p< 0.001) 和 1.19 (95% CI 1.01–1.47, p < 0.001)。GPS在非西班牙裔白人中对BMD，MOF和体重的预测表现优于其他种族/族裔群体。

文章结论与讨论，启发与展望

综上所述，该研究开发并验证了一种新的全基因组多基因评分 GPS，它具有更高的预测骨质疏松性骨折风险的能力。此外，新的 GPS 可能会改善临床环境中对高风险和低风险患者的识别。与传统的 GRS 相比，新的 GPS 有几个优点。首先，该新颖的 GPS 在显著 SNP 前导所在的连锁不平衡区域中包含更多相关的 SNP。其次，多项研究表明遗传相关性很重要；与传统的 GRS 不同，新GPS 考虑了遗传变异之间的相关性。第三，骨质疏松症是一种多基因疾病，其中多个基因对骨量、微结构和其他骨折风险决定因素的影响相对较小。该研究首次尝试检查骨质疏松症相关 GPS 在不同种族和族裔群体中的可转移性，并发现在非西班牙裔白人中有最佳表现。精准医学时代的目标之一是根据个体的遗传信息准确预测疾病风险。该研究中新开发的 GPS 有望应用于医疗保健，以在相关临床疾病出现之前识别出具有高易感性的个体。

原文链接：https://doi.org/10.1186/s12967-023-03974-2

通讯作者：吴庆

（照片提供自：吴庆团队）

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[1] Johnell O, Kanis JA. An estimate of the worldwide prevalence and disability associated with osteoporotic fractures. Osteoporos Int. 2006;17:1726–33.

[2] Ralston SH, Uitterlinden AG. Genetics of osteoporosis. Endocr Rev. 2010;31:629–62.

[3] Morris JA, Kemp JP, Youlten SE, Laurent L, Logan JG, Chai RC, et al. An atlas of genetic influences on osteoporosis in humans and mice. Nat Genet. 2019;51:258–66.

[4] Eriksson J, Evans DS, Nielson CM, Shen J, Srikanth P, Hochberg M, et al. Limited clinical utility of a genetic risk score for the prediction of fracture risk in elderly subjects. J Bone Miner Res. 2015;30:184–94.

[5] Vilhjálmsson BJ, Yang J, Finucane HK, Gusev A, Lindström S, Ripke S, et al. Modeli.

本文完