Cancer Sci​︱福建医科大学温裕庆/钟晟东团队揭示童年时期晒伤与恶性黑色素瘤的相关关系

为了进一步促进生命领域学术研究的蓬勃发展、百家争鸣，也为了进一步促进领域科研工作者的学习与交流、启发与进步，“岚翰生命科学”即将开启【特邀主题报名系列】和【一作面对面系列讲座】，我们将邀请生命科学领域相关研究的国内外优秀科学家进行线上特定学术主题的报告或文章解读的讲座。敬请期待！内容详见（点击阅读）：“岚翰生命科学”即将开启【特邀主题报名系列】和【一作面对面系列讲座】，敬请期待！

撰文︱钟晟东

审阅︱温裕庆

责编︱王思珍

恶性黑色素瘤（Cutaneous Melanoma，CM）是一种全球普遍存在的癌症，尤其是皮肤恶性黑色素瘤。它源自皮肤表皮的基底层，当负责产生色素的黑色素细胞在皮肤表皮中发生恶性转化时，就会形成这种恶性肿瘤。有统计数据表明[1，2]，CM病例全球范围内逐年上升，其增长速度超过任何其他类型的癌症，这使CM的防治成为全球癌症控制和公共卫生面临的重大挑战。虽然人们普遍认为晒伤会增加患CM的风险，但目前的研究主要关注一般晒伤与CM的联系，忽视了童年时期晒伤（Childhood Sunburn，CS）对成年期CM发展的具体影响。为了确定CS与CM的因果关系，需要进一步的研究。然而，进行大规模、长期的随机化研究成本高且难以实现。因此，寻找一种更为可行和成本效益高的方法去评估CS与CM发展之间的因果关系可能是一种新的途径。

近日，福建医科大学温裕庆教授、福建医科大学硕士研究生钟晟东、汕头大学医学院蓝丽婷课题组合作在Cancer Science上发表了题为“Evaluating the effect of childhood sunburn on the risk of cutaneous melanoma through Mendelian randomization”的研究。该研究基于公开的全基因组关联分析（Genome-wide association studies，GWAS）数据库，利用一种新的流行病学统计方法-孟德尔随机化(Mendelian randomization，MR)，揭示了CS和CM的相关关系。 

尽管大量观察性研究表明CS增加了CM的风险，但没有研究建立明确的因果关系。目前需要进一步的研究来确定CS与CM之间的因果关系。然而，由于高成本和保持随机化的困难，进行大规模、长期的随机化研究是具有挑战性的。需要长期随访的纵向研究来了解CS和CM发展之间的关系，这会使研究结果发生巨大的时间滞后。此外，这些长期的大规模随机对照研究面临着实际的障碍，如与参与者保持联系和实现高随访率所需的大量财政和后勤资源。相反，流行病学孟德尔随机化(MR)提供了一个可行的选择。通过利用遗传变异作为风险因素的代理，我们可以利用与CS相关的遗传变异作为工具变量(Instrumental Variables，IVs)来规避长时间随访的需要，从而使其成为评估CS与CM发生之间因果关系的更可行和更具成本效益的方法。MR分析是一种创新的流行病学方法，不易受潜在混淆和反向因果关系的影响。这是由于使用遗传变异作为IVs。通过进行MR分析，作者可以专门检查CS与CM发展之间的因果关系，从而对这一特定风险因素提供更全面的了解。

该研究团队通过严格的筛选标准，从GWAS数据库中筛选出一组单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)作为工具变量来推断CS对CM的因果效应（图1）。最终研究者确定了65个符合MR分析条件的SNPs，并使用了三种MR方法来估计CS与CM之间的因果关系，包括逆方差加权法(Inverse-Variance Weighted，IVW)、加权中位数法(The Weighted Median)和MR-egger回归法(MR-egger Regression)。结果显示CS与CM风险增加有因果关系（图2）。

图1. 儿童皮肤暴露在阳光下会导致晒伤，从而导致恶性黑色素瘤。我们通过孟德尔随机化(MR)来探索因果关系

图2 散点图显示在三种孟德尔随机化(MR)方法下童年时期晒伤对恶性黑色素瘤风险的因果关系

为了进一步证明该研究结果的可靠性，该研究团队采用了多种敏感性分析方法，包括多效性分析以及异质性分析。多效性分析主要采用MR-Egger回归截距计算，MR-Egger回归截距计算能够检测当IVs的效应为0时，CS对CM的效应是否为0，即判断截距是否为0，截距如果不为0，即存在水平多效应，其意义是还没有暴露时，结局本身就已经存在。研究者没有发现任何证据表明他们的研究结果受到定向多效性的影响，因为MR-Egger回归截距的平均多效性几乎接近于零(MR-Egger截距:- 0.006, p= 0.63)(图2)。

此外，研究者还使用MR漏斗图对总体异质性进行视觉评估显示，从结果图来看，变异是对称分布的，这表明研究结果不是由单个异常的SNP所驱动的(图3)。最后，研究者进行了留一法（Leave one out，LOO）敏感性分析，以检测该研究结果是否过于受到某个单个SNP的影响。LOO的结果显示，没有任何单一SNP会引起研究结果的偏倚。综合来看，该研究结果是强有力的，揭示了CS与CM具有因果关系。

图3. 漏斗图显示童年时期晒伤对恶性黑色素瘤影响的孟德尔随机化(MR)估计的总体异质性

文章结论与讨论，启发与展望

本研究通过基于公开的GWAS数据库的MR研究提供了证据，证明CS次数增加会增加CM的风险。同时也利用多种敏感性分析巩固了研究的可靠性。提出针对有CS史的个体应该对CM的发生保持高度警惕以及需要进一步提高青少年及其父母的防晒意识。为后续不断努力减少CS的发生从降低CM的发病率这一重要的公共卫生领域目标提供理论依据和基础。

原文链接：https://doi.org/10.1111/cas.15974

温裕庆（左）；钟晟东（右）

（照片由福建医科大学温裕庆团队提供）

通讯作者简介：温裕庆：福建医科大学附属龙岩市第一医院整形外科主任，主任医师，福建医科大学硕士研究生导师，中国医师协会第四届烧伤科医师分会委员，福建省医学会烧伤外科学分会第4届委员第5届常委，福建省医学会整形与美学分会第5届常委，福建省医师协会烧伤科医师分会副会长，福建省医师协会整形外科医师分会常委，龙岩市医学会烧伤整形医疗美容学分会主任委员。主要研究方向:皮肤肿瘤的治疗、慢性创面的治疗、癫痕的综合治疗、唇聘裂的修复、面部年轻化。

第一作者：钟晟东，福建医科大学整形外科硕士研究生为本文。

转载须知：“岚翰生命科学”特邀稿件，且作者授权发布；本内容著作权归作者和“岚翰生命科学”共同所有；欢迎个人转发分享，未经授权禁止转载，违者必究。

逻辑神经科学群：文献逻辑神

“岚翰生命科学”：文献学习

扫码添加微信，并备注：岚翰-讲座-姓名-单位-研究领域-学位/职称

（注:不按要求格式备注，则不通过好友申请）

参考文献 1.Strashilov S, Yordanov A. Aetiology and pathogenesis of cutaneous melanoma: current concepts and advances. Int J Mol Sci.2021;22:22.2.Arnold M, Singh D, Laversanne M, et al Global burden of cutaneous melanoma in 2020 and projections to 2040. JAMA Dermatol.2022;158:495-503.
本文完