ARR 综述︱大连医科大学李忠海团队阐述细胞外囊泡治疗椎间盘退变的研究进展

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撰文︱朱生旭

审阅︱李忠海

责编︱王思珍

目前，腰痛（LBP）是全球致残的主要原因之一，在给患者带来疾病和痛苦的同时，也给个人和社会带来巨大的经济负担[1]。椎间盘退变（IDD）与LBP的发展密切相关。随着全球老龄化趋势的加剧，IDD 诱发的LBP发病率居高不下，逐渐成为备受关注的社会和医疗问题。目前传统治疗手段无法从根本上抑制或逆转IDD的进展，因此研究IDD的发病机制及其预防和治疗措施有着重大的社会需求及意义。

近年来，细胞外囊泡(EVs)的研究逐渐成为热点。研究发现，EVs在神经退行性疾病、风湿病、心血管疾病以及肿瘤等疾病中具有显著的治疗潜力。作为介导细胞通讯的天然载体，EVs可刺激椎间盘组织再生，这是传统治疗方法无法实现的[2]。EVs具有膜结构且体积小，因此面对恶劣的椎间盘微环境具有更强的抵抗力和稳定性[3]。此外，EVs相关的临床前研究进展迅速，其临床转化潜力逐渐凸显，因此深入剖析和探讨EVs治疗IDD的机制和挑战具有重要临床意义。

近期，大连医科大学附属第一医院骨科李忠海团队在国际老年医学顶级学术期刊Ageing Research Review（ARR）上发表了题为“Can extracellular vesicles be considered as a potential frontier in the treatment of intervertebral disc disease?” 综述文章，作者详细回顾了EVs治疗IDD的研究历程，同时围绕IDD的发病机制密切相关的炎症反应、氧化应激、凋亡、焦亡、铁死亡等展开综述。此外，针对治疗IDD的热门生物疗法的优势与不足进行了概括总结，对影响EVs递送效果的椎间盘微环境、EVs剂量等因素进行了讨论。

一、IDD的发病机制

IDD 是一种常见的进展缓慢、易复发的脊柱退行性疾病，尤其是随着年龄的增长，椎间盘结构更容易发生紊乱从而加速IDD。机械应力、肥胖、创伤和吸烟等因素都可能扰乱椎间盘的微环境，进而导致炎症和氧化应激水平升高，椎间盘细胞凋亡、焦亡和铁死亡增加[4]。由于椎间盘内部缺乏血管导致新陈代谢缓慢，代谢废物积聚在椎间盘微环境中，抑制细胞增殖和分化。因此，椎间盘细胞数量减少，细胞外基质的合成和降解失衡，最终导致IDD 的发展。此外，还有其他病理生理学变化，如纤维环的破裂、神经纤维向椎间盘内部生长、软骨终板钙化（图1）。

图1 IDD的病理变化

（图源：Shengxu Zhu,et al., ARR, 2023）

二、EVs治疗IDD的作用机制

在IDD发病进程中会出现一系列病理变化，这些变化包括炎症反应和氧化应激的发生，细胞凋亡、焦亡、铁死亡的增加，细胞增殖和分化减少，细胞外基质合成和分解的失衡以及新生血管的出现，这些病理变化共同加速了IDD。近年来研究表明，细胞外囊泡可以通过抑制这些病理反应延缓甚至逆转IDD[5]（图2）。

图2 EVs治疗IDD的作用机制

（图源：Shengxu Zhu,et al., ARR, 2023）

三、影响EVs递送的因素

EVs的递送效果在IDD的治疗中至关重要，椎间盘微环境因素、影响EVs释放的因素和EVs剂量因素都会影响EVs的递送，提高EVs递送效果的相关研究有利于加速其临床转化。椎间盘微环境条件受到缺氧、低pH和营养缺乏的限制，在一定程度上影响EVs的递送，进而影响治疗效果[6]。研究发现，骨髓间充质干细胞衍生的EVs在缺氧条件下表现出更高的内吞循环，影响EVs的递送效果，通过工程化EVs可以抑制内吞循环提高递送效果[7]。此外近年来研究发现一些化学物质（二甲双胍、邻香草醛）可以通过提高EVs释放的数量和质量来增强EVs的递送效果，从而提高治疗IDD的疗效[8，9]。剂量因素也是影响EVs递送的重要因素之一，目前EVs治疗IDD的相关研究逐年增加，但这些试验中使用的EVs剂量存在很大差异，这在一定程度上阻碍了EVs治疗IDD研究领域的发展[10]。尽管对EVs的给药剂量没有达成共识，但已发表的临床前研究中使用的EVs浓度范围基本在5-150μg/mL之间，其中使用最多的EVs浓度与剂量为100μg/mL和2μL，这可能是今后实验设计时的一个较好的参考。

四、启发与展望

IDD的发生发展具有复杂的机制，这些机制在恶劣的椎间盘微环境中相互作用，加速IDD的进展。现有研究逐渐揭示出，EVs作为一类亚细胞结构的生物活性载体，对IDD显示出良好的治疗潜力。然而将其应用于IDD的临床治疗仍然面临诸多挑战，如定义EVs公认的亚种分类、制定EVs的提纯和鉴定行业标准、给药方式和剂量问题等。此外，关注EVs对椎间盘内所有终末分化细胞的修复有助于全面了解这种再生治疗策略。相较于髓核细胞，目前针对EVs治疗纤维环和软骨终板细胞类型的研究相对较少，这也是未来研究EVs在IDD修复作用机制的重要方向。EVs作为治疗IDD的研究新方向，具有广阔的发展前景和巨大的临床应用潜力。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.arr.2023.102094

大连医科大学附属第一医院2023级专硕朱生旭为第一作者，2023级学硕王均霖为共同第一作者，李忠海教授为通讯作者。本研究获得了辽宁省自然科学基金和大连市科技创新基金支持。

通讯作者：李忠海（左）；第一作者：朱生旭（中）；共同第一作者：王均霖（右）

（照片提供自：李忠海团队）

通讯作者简介：李忠海，主任医师，教授，医学博士，医学博士后，首批“兴辽英才计划”青年拔尖人才。兼任中国研究型医院学会神经再生与修复专业委员会脊柱退行性变与神经保护学组主任委员、中国医院协会临床新技术应用专业委员会委员、中国医师协会神经修复专业委员会委员等。研究方向脊柱退行性疾病及脊髓损伤发病机制与再生修复、骨再生修复材料、骨科数字化技术与人工智能。第1完成人获得辽宁省科技进步奖二等奖、大连市科技进步奖二、三等奖、第十届中国创新创业大赛（大连赛区）一等奖、第七届大连市青年科技奖、日内瓦国际发明展银奖、辽宁省自然科学学术成果奖二/三等奖、中华医学会骨科创新与转化奖三等奖等。第一/通讯作者发表学术论文136篇，SCI论文70篇，累计IF超200。授权发明专利6项、实用新型专利9项、软件著作权1项。主编/译专著2部。

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参考文献 

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本文完