MedComm 综述︱南京大学江春平/吴俊华平团队评述低氧信号在肿瘤发生发展中的关键作用以及治疗干预的相关研究进展

撰文︱庄严

审阅︱吴俊华

责编︱王思珍，方以一

在肿瘤周围，距离肿瘤血管70-150 μm，可用的氧气被快速增殖的细胞消耗，这限制了氧气向肿瘤深层的扩散，导致氧张力低于10 mmHg，称为肿瘤缺氧[1]。这种恶劣的微环境通常出现在大多数实体肿瘤的核心部位，其原因与血管的畸形有关。缺氧是多种实体肿瘤持续存在的生理特征，是恶性肿瘤发生的关键驱动因素，近年来已被认为是肿瘤治疗的重要靶点。在大多数实体肿瘤中，由于血管供氧不足，不足以满足癌细胞快速增殖的需要，导致缺氧。缺氧肿瘤微环境可降低其他肿瘤治疗的有效性，如放疗、化疗和免疫治疗。

一个多世纪以来，人们在实验和临床环境中对肿瘤缺氧进行了广泛的研究。关键是开发针对低氧环境和改善肿瘤内氧合的治疗方法，以抑制肿瘤进展和治疗耐药性。针对缺氧肿瘤细胞提出了多种靶向途径，包括特异性靶向HIFs、基因治疗、靶向缺氧肿瘤、以及对缺氧细胞有重要作用的靶向途径，如mTOR途径[2]。研究人员还发现了改善肿瘤氧合以缓解低氧肿瘤环境的方法，包括常压高氧呼吸、高压高氧呼吸和碳吸入等提高肿瘤氧分压的方法[3]。

近日，南京大学医学院江春平教授/吴俊华教授团队在MedComm上发表了题为“Hypoxia signaling in cancer: Implications for therapeutic interventions”的最新综述文章。作者讨论了缺氧在肿瘤发生中的关键作用，包括肿瘤代谢、肿瘤免疫和肿瘤血管生成。综述了低氧肿瘤微环境的治疗方法，包括低氧靶向治疗和通过缓解肿瘤自身缺氧来改善氧合。此外，作者还系统性地讨论了高氧治疗改善肿瘤氧合抗肿瘤的潜在机制及其对当前癌症治疗的影响，并讨论高氧治疗在癌症治疗中的前景。（拓展阅读：江春平/吴俊华课题组相关研究进展，详见“岚翰生命科学”报道（点击阅读）：Cell Biosci 综述︱南京大学江春平/吴俊华平团队评述肠道微生物在肿瘤免疫治疗中的影响及相关研究进展）

第一部分 缺氧在肿瘤进展中的作用

 

肿瘤细胞快速不受控制的生长、血供不足和缺氧是大多数实体瘤的典型微环境特征。癌细胞重组其代谢程序，启动血管生成和转移，影响免疫反应，并启动快速DNA损伤修复反应以维持生长和生存。许多肿瘤能够在缺氧条件下存活，主要是由于肿瘤细胞中HIF的表达[4]。HIF是在研究促红细胞生成素基因调控机制时偶然发现的。HIF‐1是由三个α亚基(HIF‐1α、HIF‐2α或HIF‐3α)之一和β亚基(HIF‐1β，也称为芳烃核转运蛋白，或ARNT)组成的同工异构体。HIF‐1α被认为是肿瘤细胞对缺氧反应的主要转录调节因子[5]。

图1 缺氧肿瘤微环境肿瘤微环境

（图源 Zhuang et al., Medcomm, 2023）

第二部分 低氧靶向治疗癌症

 自肿瘤缺氧环境被发现以来，肿瘤中缺氧细胞的致敏和缺氧肿瘤环境的改善一直是肿瘤研究的重点。缺氧可以说是最有趣的癌症治疗靶点之一。治疗低氧肿瘤的主要策略是释放低氧靶向药物和改善低氧环境。针对缺氧肿瘤细胞提出了多种靶向途径，包括特异性靶向HIFs、基因治疗、靶向缺氧肿瘤，以及对缺氧细胞有重要作用的靶向途径，如mTOR途径。此外，由于肿瘤组织的pH值低于健康组织，这一特殊特性可用于靶向酸以诱导肿瘤死亡。低氧微环境仍然是放疗、化疗和免疫治疗耐药的主要原因之一，靶向低氧细胞和改善肿瘤氧合已成为肿瘤治疗的主要焦点。

第三部分 改善肿瘤内氧合的方法

 迄今为止，已经提出了几种增加肿瘤组织氧含量的方法，包括常压高氧呼吸、高压高氧呼吸和碳吸入以提高肿瘤氧分压(pO2)，输送/产生氧气的纳米材料，热疗通过增加肿瘤内的血流量来增加肿瘤氧气，抗缺氧药物通过杀死缺氧细胞改善肿瘤氧合，抗血管生成药物和通过抑制肿瘤细胞呼吸促进氧积累[6, 7]。

图2 改善肿瘤氧合的方法示意图

（图源 Zhuang et al., Medcomm, 2023）

第四部分 高氧治疗的抗肿瘤作用

 

肺通气是呼吸功能的开始，是决定呼吸功能效率的首要因素。呼吸性高氧增加了肺部的氧饱和度，增加了身体的供氧量。氧疗是现代医学中应用最广泛的治疗方法之一，是危重病人常用的干预手段。1951年，高氧作为辅助治疗用于直肠癌和乙状结肠直肠癌的术后治疗，能够减缓术后休克的发生。

根据目前的研究，呼吸高氧对肺肿瘤和其他类型肿瘤均有抑制作用，但效果无显著差异。呼吸性高氧可通过多种机制缓解肿瘤缺氧，抑制肿瘤进展（表1）。虽然呼吸性高氧已被证明是消除肿瘤缺氧的有效途径，但在混乱的TME中，氧的远血管转运和传递存在明显的局限性。因此，作者建议将氧气与其他临床治疗方案相结合。作者相信氧气是改善放疗和化疗的有效工具，以最大限度地提高肿瘤对当前癌症治疗的排斥反应。

表1 高氧在肿瘤治疗中的抗肿瘤作用

（表源 Zhuang et al., Medcomm, 2023）

第五部分 高氧在癌症治疗中的辅助作用

 现有的研究表明，高氧治疗可以提高肿瘤放疗、化疗和免疫治疗等疗法的效果。1953年首次证明肿瘤对辐射敏感性依赖于氧浓度，如果癌症患者在照射时呼吸氧气，x射线治疗的有效性可能会提高。，肿瘤缺氧区域的药物递送和对药物的摄取受缺氧或相关酸度的影响而无法发挥药物的抗肿瘤作用，导致缺氧肿瘤细胞对化疗的相对耐药性，高氧可诱导以化疗耐药的细胞再敏。在高浓度氧气存在下，顺铂、卡铂、阿 霉素、紫杉醇和氟尿嘧啶等一线化疗药物的细胞毒性增强。高氧抗肿瘤的另一种方式可能是促使机体免疫功能的恢复。高浓度氧气通过解除腺苷免疫抑制微环境，激活T细胞和NK细胞的抗癌作用。将提高肿瘤氧合作为单一疗法可以改善肿瘤免疫微环境，那么将高氧与癌症免疫疗法相结合可以改善现有免疫疗法的局限。

总结与展望

 众所周知，在缺氧环境中生长的肿瘤更容易转移，对患者更致命。肿瘤最初易受化疗和放疗的影响，晚期肿瘤因细胞适应在缺氧的微环境中而继续生长。缺氧严重阻碍了各种抗癌策略，它也是肿瘤耐药性、侵袭和转移的主要驱动力。肿瘤缺氧促使人们设计新的方法来对抗癌症。高氧治疗是一种安全、有效、耐受性良好的治疗方法。然而，关于高氧在肿瘤治疗中的机制，以及如何在特定疾病状态下靶向缺氧途径，还有一些重要问题尚未得到解答。每个组织、疾病状态和个体都有一个最佳氧气值。氧气供应和需求的不匹配可能导致病理学改变，关于细胞对高氧的反应仍有很多未知的地方。已经有大量的研究验证了高氧的免疫激活作用，但是高氧作为单独疗法的抗肿瘤作用是有限的，因此将高氧疗法与现有肿瘤免疫疗法相结合能否开辟一片新天地将有待我们的进一步探索。
 众

原文链接：10.1002/mco2.203

庄严博士为文章第一作者，江春平教授、吴俊华教授为共同通讯作者。本文章获得国家自然科学基金面上项目和江苏省重点研发计划等项目经费支持。

第一作者：庄严，南京大学医学院博士研究生在读。主要研究方向为溶瘤病毒为主线的肿瘤免疫治疗及交叉研究。

通讯作者：江春平，南京大学医学院附属鼓楼医院博士生导师，研究方向：肝脏移植相关技术、组织工程肝脏构建、肝脏肿瘤分子机制。承担参与国家自然基金和省市课题10余项，以一作及通讯作者身份发表SCI论文50多篇，主、参编专著5部，获国家发明专利10余项。

通讯作者：吴俊华，南京大学医学院教授，博士生导师，研究方向为肿瘤免疫治疗（尤其是溶瘤病毒和其他微生物介导的肿瘤免疫治疗）。主持国家自然科学基金面上项目、江苏省重点研发计划、江苏省自然科学基金和教育部博士点基金以及其他各类课题三十多项。

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参考文献 [1] Bennewith KL and Dedhar S. Targeting hypoxic tumour cells to overcome metastasis. BMC Cancer 2011; 11: 504.[2] Jing X, Yang F, Shao C, Wei K, Xie M, Shen H and Shu Y. Role of hypoxia in cancer therapy by regulating the tumor microenvironment. Mol Cancer 2019; 18: 157.[3] Daruwalla J and Christophi C. Hyperbaric oxygen therapy for malignancy: a review. World J Surg 2006; 30: 2112-2131.[4] Andrysik Z, Bender H, Galbraith MD and Espinosa JM. Multi-omics analysis reveals contextual tumor suppressive and oncogenic gene modules within the acute hypoxic response. Nat Commun 2021; 12: 1375.[5] Wang GL, Jiang BH, Rue EA and Semenza GL. Hypoxia-inducible factor 1 is a basic-helix-loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular O2 tension. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A 1995; 92: 5510-5514.[6] Vorum H, Østergaard M, Hensechke P, Enghild JJ, Riazati M and Rice GE. Proteomic analysis of hyperoxia-induced responses in the human choriocarcinoma cell line JEG-3. Proteomics 2004; 4: 861-867.[7] Thews O and Vaupel P. Temporal changes in tumor oxygenation and perfusion upon normo- and hyperbaric inspiratory hyperoxia. Strahlenther Onkol 2016; 192: 174-181.


本文完