专家解读 | 生物制品生产检定用动物细胞基质制备及质量控制概述

生物制品是指以微生物、细胞、动物或人源组织和体液等为起始原材料，用生物学技术制成，用于预防、治疗和诊断人类疾病的制剂。为便于生物制品注册申报和管理[1]，将生物制品分为：预防用生物制品、治疗用生物制品和按生物制品管理的体外诊断试剂三类。

预防用生物制品

按照产品成熟度的不同，将预防用生物制品（以下简称：疫苗）分为以下三类：

1类：创新型疫苗：境内外均未上市的疫苗；

2类：改良型疫苗：对境内或境外已上市疫苗产品进行改良，使新产品在安全性、有效性、质量可控性方面有所改进，且具有明显优势的疫苗；

3类：境内或境外已上市的疫苗。

治疗用生物制品

1类：创新型生物制品：境内外均未上市的治疗用生物制品。

2类：改良型生物制品：对境内或境外已上市产品进行改良，使新产品的安全性、有效 性、质量可控性有改进，具有明显优势的治疗用生物制品；新增适应症的治疗用生物制品。 

3类：境内或境外已上市生物制品；

体外诊断试剂

按照生物制品管理的体外诊断试剂是包括用于血源筛查的体外诊断试剂、采用放射性核素标记的体外诊断试剂。

生物制品按新药程序申报注册；体外诊断试剂以及肌肉注射的普通或者特异性人免疫球蛋白、人血白蛋白等按规定免做临床试验的，可以直接提出上市申请。

人用生物制品生产用动物细胞基质及检定用动物细胞，包括具有细胞库体系的细胞及原代细胞。细胞基质系指可用于生物制品生产的所有动物或人源的连续传代细胞系、二倍体细胞株及原代细胞。

生产非重组制品所用的细胞基质，系指来源于未经修饰的用于制备其主细胞库的细胞系/株和原代细胞。生产重组制品的细胞基质，系指含所需序列的、从单个前体细胞克隆的转染细胞。生产杂交瘤制品的细胞基质，系指通过亲本骨髓瘤细胞系与另一亲本细胞融合的杂交瘤细胞系[2]。

用于生产抗体类药物、蛋白类药物、细胞治疗产品等生物制品生产用的细胞系/株，均需通过全面的细胞检定，并经国家药品监督管理部门批准。

生物制品生产检定用动物细胞基质制备及质量控制内容

生物制品生产检定用动物细胞基质制备，根据《中国药典》2020版三部，有如六方面的要求，包括对生产用细胞基质总的要求、连续传代细胞系的特殊要求、人二倍体细胞株的特殊要求、重组细胞的特殊要求、原代细胞的要求、检定用细胞的要求。

对生产用细胞基质总的要求

根据《中国药典》2020版三部生物制品生产检定用动物细胞基质制备及质量控制，用于生产抗体类药物、蛋白类药物、细胞治疗产品等生物制品生产用的细胞系/株，均需通过全面的细胞检定，并经国家药品监督管理部门批准。

连续传代细胞系的特殊要求

传代细胞系一般是由人或动物肿瘤组织或正常组织传代或转化而来，可悬浮培养或采用微载体培养，能大规模生产。这些细胞可无限传代，但到一定代次后，成瘤性会增强。应按相关规定进行细胞库检查。

人二倍体细胞株的特殊要求

新建的人二倍体细胞必须具有相关资料，如胎龄、性别、父母年龄等。人二倍体细胞应在传代的早期，选择适当世代水平（2~8代）增殖大量细胞，定量分装后，供建立细胞种子之用，待全部检定合格后，即可正式定为细胞种子，供制备MCB用。

重组细胞的特殊要求

重组细胞系通过DNA重组技术获得的含有特定基因序列的细胞系，因此重组细胞系的建立应具有细胞基质构建方法的相关资料。细胞库细胞应进行相关细胞检定。

原代细胞的要求

原代细胞应来源于健康的动物脏器组织或胚胎，以适当的消化、培养，原代细胞不能建立细胞库，只能限于原始培养的细胞或传代少数几代，只能严格规范管理和操作措施，以保证生产的制品质量。

检定用细胞的要求

检定用细胞是指用于生物制品检定的细胞，包括原代细胞、连续传代细胞或二倍体细胞，以及经特定基因修饰的细胞。检定用细胞的质量对检定结果判定具有重要影响，为保证检定结果有效、可靠以及真实，对检定用细胞有必要的规范要求。

对于生产用细胞基质总的要求总结如下图：

对连续传代、人二倍体细胞株、重组细胞、原代细胞等其他细胞的要求总结如下图:

最后，以人用重组单克隆抗体制品研究为例，介绍其研究过程以及涉及到的细胞检定内容。人用重组单克隆抗体制品研究主要包含四方面主要内容：1.制造；2.制品检定；3.保存、运输及有效期；4.标签。

对于单克隆抗体制品的制造来说，主要有工艺验证、生物学活性测定、标准物质、中间产物、工程细胞控制、细胞培养、纯化、原液、半成品、成品等研究内容。对于单克隆抗体制品的制品检定来说，主要有鉴别与一致性分析、纯度和杂质分析、效价、含量、复溶时间、不溶性微粒检查、无菌检查等（如下表CHO细胞检定项目总结）研究内容。对于单克隆抗体制品也要考虑其保存、运输及有效期和标签。

小结

《中国药典》2020版三部从六个方面对生物制品生产检定用动物细胞基质制备及质量控制进行了要求说明，这六个方面分别是生产用细胞基质总的要求、连续传代细胞系的特殊要求、人二倍体细胞株的特殊要求、重组细胞的特殊要求、原代细胞的要求、检定用细胞的要求，本文进行了总结归纳说明，并以图表的方式进行展示，同时，以人用重组单克隆抗体制品研究为例，介绍与其相关的细胞检定相关项目。

[1]. 药品注册的国际技术要求.周海钧译.北京：人民卫生出版社，2006.

[2]. 国家药典委员会.中国药典[M].北京：中国医药科技出版社，2020:1088.

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