【第四期】RA常见15个问题解答（三）
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1、注册法规
Q：（志玲:）请教一个问题，进口药品改变原产国产品的包装，对进口有影响吗？
A：（星星:）你这是一次性进口还是批件进口？
Q：（志玲:）是国外生产的产品进口国内销售，厂家想改变原产地的包装，不确定对进口产品有没有影响
A：（星星:）1.你要交备案变更标签。2.不影响进口，但是销售被各地药监局抽到就是劣药
Q：（志玲:）进口和国外的包装完全不同也没有关系是吗？只要进口符合相关标签说明书要求
A：（星星:）包装规格不一样都行
2、稳定性
Q：（米田小鱼:）IND申报阶段对于包材相容性研究到什么程度啊？
A：（华艳:）交个稳定性研究的数据，承诺包材相容性试验在临床期间完成
3、杂质研究
Q：（加菲:）同仁们，请教一下大家，杂质研究对中间体的要求，一般在多少限度以下，这个有没法规出处呀？A：（月牙儿:）中间体的杂质限度没有法规要求，你只要能保证原料药的杂质满足ICH和药典要求就好。容易清除的杂质，在中间体的限度可以适当放松，不容易清除的，甚至要跟原料药里的限度相同 。
4、注册法规
Q：（志华:）提交注册的时候工艺描述有没有必要和工艺规程完全一样？以前没这么搞啊
A：（米田小鱼:）个人觉得是要保持一致的
（正能量奶爸:）原则上必须一致。
（星星:）评审会找你要现行批录，对着工艺信息表一条条核的
Q：（华艳:）申报资料里的工艺描述需要和批记录和工艺规程一模一样吗？
A：（星星:）批录→S.2.2→1.3.3.1工艺信息表，当然要一样，顶多反应釜编号啥的可以略一点
（正能量奶爸:）内容一样，格式可以不一样
Q：（Han Meimei:）详略程度呢？
A：（罗艳:）我们提交的基本内容一致的，工艺信息表里可以稍微缩减一些
（正能量奶爸:）缩不了多少。我们按照工艺规程报上去，竟然还让补充详细
5、文件格式
Q；（铭雪 ：）各位家人们，请问一下，哪位家人有委托加工协议的样版，能分享一下吗？
A：（建春:）
6、参比制剂
Q：（Mindy:）想问下各位老师，对于BE临床样品参比制剂那些是获批后几年可以销毁？有法规出处吗？谢谢A：（星星:）GCP，Sponsor保存到批准，试验机构保存2年。具体看第21条和45条
7、变更
Q：（开霞:）各位老师，原料药申报主体发生变更，导致制剂不能申报，请问该怎么办，有相关的法规支持吗？
A：（星星:）原料药主体变更，是指换生产地址，导致临床需要更新吗？如果是换个名字什么的，写个声明就好了。
（红云 海步医药:）如果更换生产地址，先做评估对产品质量和临床结果的影响，如果风险低，做个药学桥接实验就可以。如果风险高，估计需要重新工艺验证和临床实验了
Q：（开霞:）是原料药跟制剂本来关联申报的，结果突然原料药发生了重大变更，用该变更生产地址的原料进行制剂生产，要想申报需要做什么吗？是仿制药
A：（策清流:）重点是评估原料药的变更对制剂造成的影响，那要做质量对比研究跑不脱
（星星:）你这个影响BE数据了
Q：（开霞:）除了做质量对比研究，还需要做别的吗，有相关的法规指南吗？
A：（策清流:）评估地址变更对工艺上的影响，质量的影响，然后评估对制剂的影响，然后用前后产品做对比质量研究，重点是杂质，不至于重新做BE
（红云 海步医药:）看具体项目吧。如果BCS1或3类，且不涉及精制工艺变更，不影响晶型和粒度，风险不大，做药学对比
（星星:）场地变更一般涉及到人员、物料供应商、质量标准，属于重大变更。还是要评估每一个细节的变更。但是按照指导原则，不用做BE。
（笨笨猫:）可以参考上市后变更指导原则里变更原料药供应商的研究要求。
8、注册法规
Q：（毛毛:）请教大家个问题，非研发和生产企业，如果只搭建药品全生命周期管理的质量管理体系，研发和生产都委托其他企业做，自己成为MAH 可行吗？
A：（Han Meimei:）按照药品上市许可持有人的定义和责任来看，是可以的，得是能够承担责任的企业。
9、变更
Q：（Rgoose&燕子:）请问各位大神有没有变更过放行标准中某项目的检验方法？这种属于什么等级变更呢？这个放行标准在工艺信息表最后一个附件列出来了的
A：（星星:）重大变更，要注册检验
Q：（Rgoose&燕子:）请问您做过这种变更吗？现在公司领导看法不一致，说这个不是注册标准，只是放行标准，应该可以走省局备案，我的看法也是重大变更
A：（星星:）和省局沟通确认变更级别，省局会送你个重大变更的
Q：（Rgoose&燕子:）放行标准、货架期标准和注册标准的关系是怎么样的呢？
Q：（东昂Felix:）不变更注册标准的话，为什么要申报？
（Rgoose&燕子:）那个放行标准在工艺信息表最后一个附件列出来了，这不也属于国家批准的标准么？然后方法要变，还是得申报的吧？
A：（笨笨猫:）注册标准是国家局颁发的有标准号的标准，也就是货架期标准，是效期内都要符合要求的标准。放行标准可以理解为内控标准，也就是出厂标准，一般会比货架期标准严一些，以保证产品能够满足效期内合格。个人认为，注册标准未变，只是放行标准变应该上升不到CDE审评
（东昂Felix:）现在生产工艺信息表如何维护，并不清楚。如果信息表上每一条内容的变更都需要报补充申请，那CDE天天就审工艺信息表算了，我觉得这个可以和省局沟通，咨询她们的意见。
（红云 海步医药:）我觉得放行标准变更不能算做重大变更，毕竟货架期标准没变
（Sword:）货架期标准才是注册标准，放行标准随意，不超过货架期标准就行。但是如果放行标准收紧了，可能会怀疑你稳定性有问题。如果按一般变更，就要详细说明变更原因
（星星:）变更放行方法的，一般是碰到经常出现方法适用性问题，或者该方法测定有时候不合格，否则没动力去变更。亦或是其他国家注册的时候，对方法提议，提出修改意见。受理容易批准难，实施容易变更难。
10、申报流程
Q：（Orange:）各位老师，给CDE寄去的公文，大概需要多久才能有反馈呢？有老师遇到过吗？
A：（错觉天空:）一个月左右
Q：（Orange:）我们遇到省所搬家，想找别的省药检所做标准复核的工作，老师让写公文。各位老师有没有遇到过上述情况，能找别的省所吗？
A：（星星:）可以仍然由原所受理，由他们委托其他所。天津所没设备仪器，就经常委托广州所。最终报告是受理所出的，实验是其他所做的。不知道你们的省所能不能这么干。
11、 申报缴费
Q：（竹叶青清卿:）各位老师好，请教下注册费用的问题，新药注册费如果先报临床试验申请交19.20，然后再报上市许可的费用是43.20-19.20吗？这样理解对不？
A：（Orange:）不是吧
Q：（竹叶青清卿:）您这边办理过吗，是怎么交的呀？我们还没有报过新药，学习下
A：（el Nino:）不是，NDA就是43.2万，IND19.2万
（Orange:）我没报过 那个附件2有实施细则，你看一下，仿制药有相减的，新药没有这种算法。
（el Nino:）受理后，就会通知申报注册联系人缴费。
12、文件格式
Q：（曾是者:）申报资料可以反正面打印吗？
A：（YMGJ:）可以双面打印
Q：（月牙儿:）双面打印CDE老师不会有意见吗？
A：（文武大人:）体例要求上是可以双面打印的
（Judy 水晶灵 :） 不双面多么浪费资源
（Han Meimei:）CDE归档也占地方（陈云秀:）我们一致性评价 资料都是双面打印的，审评老师没有反馈说不允许
（月牙儿:）
13、 DMF变更
Q：（milly:）请教一下，刚递交FDA api 注册文件，需要改车间和批量等信息，这个该怎么处理？
A：（Lisa:） 是做变更还是说纠错啊。
Q：（milly:）变更，目前拿到备案号，那么是否在进行CA审批前进行更改？这种情况什么时候可以跟fda说明，文件内容有更新？
A：（Lisa:）应该CA审评前后都可以交amendment。
14、文件格式
Q：（898195565:）请问各位老师，哪个文件强制NDA需要使用E3的格式来着？
A：（凝夜紫���:）CSR。
15、变更
Q：（Rgoose&燕子:）2020.07.01以后有报过CDE重大变更的补充申请的老师吗？基线资料必须交吗？
A：（蓝色的风:）不是必须。
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