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[注册圈] 交流群解答集锦（5.31-6.04）
A：（臭不要脸的:）OOS给稳定性没有任何关系，这个环节的问题为无效OOS。超出这个环节的问题是产品本身的问题，为有效OOS 需要转入偏差调查，OOS是检测过程实验室偏差 走取样开始到检测结果结束。
Q：（Jinyuan Nie）其实在加速试验阶段出现检验结果不符合质量标准规定的现象还挺多的。
A：（臭不要脸的:）OOS只能是判定是不是检测的问题，并且解决检测问题。不能解决产品本身的问题。超出标准需要先解决是不是检测过程出现了问题。如果不是检测过程出现的问题 那么就应该引入偏差流程。
Q：（Jinyuan Nie）不需要解决产品本身问题，因为参比制剂也是这样的，是产品特性。就是想了解这个规程应该如何制定。
A：（臭不要脸的:）那为什么不是稳定性设计有问题？为什么不能时稳定性考察过程 温度控制出现了问题？不是需要需要解决的产品本身的问题 是需要通过偏差来明确究竟是什么问题 最终来明确处理方式。例如我实验室检测结果超出标准了。调查我检测过程没有任何问题。这个时候需要转入到偏差
A：（上海-RA-郭星星:）加速实验目的就算为了研究特殊温度下产品稳定性特性，目的就是获得超出质量标准的产品，来详细研究、了解产品特性。
Q：（Jinyuan Nie）只要超出标准，就需要调查，是吗
A：（臭不要脸的:）偏差会去看前面你的设计是不是有问题， 稳定性防止过程是不是有问题，如果这两个有问题还好处理 重新设计 重新放，但是如果这两个都没有问题 还是超标了 那就说明你产品本身有问题，你需要回头重新开展产品的研究
Q：（上海-RA-郭星星）你这个说法有问题，稳定性的终点就是OOS。
A：（臭不要脸的:）稳定性设计的终点的是OOS？你的产品目标质量概况包含稳定性结果，你实验设计就应该是要设计在有效期内满足质量标准的，如果不满足 那就说明你产品目标质量是达不到的，例如你产品设计的时候就考虑产品在25°的条件下 能放12个月 你稳定性考察方案设计的时候12月是最基础的保证，你必须要满足12个月符合标准。
Q：（上海-RA-郭星星）一般定2年，很难在这个阶段出现偏差，接着放下去到显著偏差为止，所以我认为是以OOS为终点，我不是说12个月，我们是无限放下去到出偏差为终点。
Q：（Jinyuan Nie）长期试验我认为是没有问题的，现在是加速试验如果出现OOS应该如何处理。
A：（臭不要脸的:）你产品在设计的时候 就有稳定性目标加速 就是要满足药典的要求 这个是产品的目标，这也是你制定稳定性考察方案的目的
Q：（上海-RA-郭星星）加速实验出偏差出OOS我认为没要必要调查。这个是研发阶段，你OOS的specification都没确立，何来偏差一说。
A：（臭不要脸的:）任何阶段都有偏差，研发阶段没有偏差的说这话的人是放屁。
Q：（上海-RA-郭星星）小试换个碱，产率降低是不是也要来个OOS，我溶剂来个排列组合，是不是每个实验都来一遍OOS？
A：（臭不要脸的:）你想一个产品开发的时候你对产品的的稳定性考察期望如果是2年， 你后面稳定性研究方案就需要依据这个去做， 如果大不到两年 那么说明你产品目标没有达到，你需要进行偏差调查
Q：（上海-RA-郭星星）这个是要的
A：（臭不要脸的:）根据调查结果来决定继续开发，还是降低时间要求，这个是需要研究阶段明确了的。这个是属于稳定性研究的阶段。
Q：（上海-RA-郭星星）预期能达到，方案设计拟达到未达到要OOS。
A：（臭不要脸的:）稳定性考察是 验证稳定性研究的结果，例如前面研究的结论是由2年降低到1年。那么你的稳定性考察设计就应该是设计12个月，而且12个月都必须要满足标准，小试阶段不是没有偏差
Q：（上海-RA-郭星星）结论从24降低到12，依据的数据还是靠24的那个数据，可以用OOS来作为结论报告，
A：（臭不要脸的:）你说的换参数 换物料是方案设计的内容 不算偏差，偏差是指 我方案规定要求用A物料，你用了B物料就是偏差，方案设计 A B C 三条线路筛选 然后优化最后的线路，你实验按照A B C分别优化，这就是偏差。
Q：（上海-RA-郭星星）按照加速实验的设计，6个月是否能保持符合质量标准同样是方案设计的内容。能否合格也是未知的
A：（臭不要脸的:）方案设计反应温度研究范围 20-50摄氏度 你实验用了10-60摄氏度，这就是偏差，你是稳定性考察，不是稳定性研究，稳定性考察 就是产品必须满足，稳定性研究类似 产品方法开发 稳定性考察类似方法验证，两个并不是一个意思
Q：（上海-RA-郭星星）1.人家问的是稳定性研究2.上市后阶段稳定性考察有做加速实验的吗？3.上市后稳定性堆着做稳定性出OOS当然会调查
A：（臭不要脸的:）都走到OOS了 已经是确认或者验证的阶段 ,不管是研究阶段还是正式的阶段都是 出现了OOS肯定都需要调查 研发阶段OOS可能叫偏差 ,只是调查的程度和处理方式侧重点不一样而已.
Q：（上海-RA-郭星星）他这个问题问出来就很明显，是新公司研发阶段，加速实验稳定性按照的不符合质量标准，QA在纠结要不要走OOS
Q：（阳）企业发生重大变更是先把资料上报省局？省局在上报国家局？国家局审核批准后方可实施？
A：（山东-注册-小萌新:）不是。直接报国家局，省局推责任还来不及，才不会管这个。
A：（山东-注册-小萌新:）不用，直接说与注册标准一致即可，有不一致的，才把不一致的列出来。
Q：（广东-注册-向阳）我理解也是这样~可以客户却说要~如果要，方法编号写什么？药典通则的编号吗？
A：（上海-RA-星星:）他们是指内部GMP要求的，对每一条分析方法的内部编号吧，工艺信息表你谨慎点写，最终会盖章发给你的。
Q：（广东-注册-向阳）可是每一个方法也没有编号，就只有检验SOP，SOP有一个文件号，里面的每一项就是段落的小标题号咯
A：（山东-注册-小萌新:）编号就是123456……
Q：（浙江-注册-Lisa）请教各位老师，安瓿瓶的稳定性试验一般是放正置，倒置，还是平放？按照药品与玻璃容器形容性指导原则，好像要求是同时放正置和倒置，可以只放平放吗?因为我这个装的还挺满的，容器基本都能接触到
A：（注册-媛媛:）安瓿瓶没有倒置。西林瓶考察正置，倒置是为了考察药品跟胶塞的相容性。
Q：（浙江-注册-Lisa）那就是一般平放和正放吗？
A：（上海-RA-郭星星:）玻璃相容性中，安瓿我记得倒放和正方都要做的吧
Q：（浙江-注册-Lisa）液体制剂FDA稳定性指南是说的正置，然后倒置和平放选一个最差的A：（注册-媛媛:）安瓿整个瓶子都是玻璃的，不需要放倒置啊，可以直接考察包材相容性。
Q：（浙江-注册-Lisa）我也这么想的，但是玻璃容器相容性指南里面说要正立和倒立的
Q：（浙江-注册-Lisa）我们现在考虑的是只做平放行不行，这样也都能接触到
A：（火之源:）安瓿瓶 熔封，需要考察熔封后对药品的影响，倒置有需要
A：（注册-媛媛:）建议这位老师再咨询下权威的老师，我们做了多个小针注射液，稳定性只考察的平放，已通过一致性评价，审评未提稳定性问题。
A：（天津-注册bbm:）按一致性研究，增的规格处方工艺与原规格不一样，BE要重做
Q：（安徽-注册-微子庭） 您意思是可以合并申报 行的通的哈
A：（天津-注册bbm:）增规本身也要与参比进行质量对比的，做完可以视同通过
A：（成都-注册:）BE里面有要求，同品种不同规格，可以只做最大那个规格，但是有相关要求
Q：（安徽-注册-微子庭）但是我老的还是非一致性，增加的做成一致性，这样也可以吧
A：（成都-注册:）就是同品种两个规格嘛，你一起报咯，然后选择一个规格做BE，一致性评价最核心的就是BE，当然也有体外实验
Q：（安徽-注册-微子庭）因为现有的品种没有参比，增加规格后才有参比，所以选择增加规格 一致性评价 ，小规格豁免一起做
A：（成都-注册:）那你就按照双规格报咯
Q：（安徽-注册-微子庭）明白，小规格没有参比，会豁免吗，大规格有参比
A：（成都-注册:）
A：（浙江-注册-William）注射剂的不大清楚。按一般理解，应该是要上市的吧，不然实际用的时候那边市场也买不到啊
Q：（天津-注册-Aprille）我们如果在拉脱维亚注册，在拉脱维亚购买，再运到国内就比较麻烦，费用也很贵！
A：（浙江-注册-William:）集中审批的是通用的，某一国注册的话要看是不是互认。
Q：（天津-注册-Aprille）是的，谢谢！
A：（成都-国际注册-Ryan）全面检索，有原研的化合物、晶型盐型、工艺专利；工艺、晶型还有非原研厂家的。分析完了后，你才能确定。
A：（天高云淡:）过量投料是指的原料药，没有规定辅料一定要与参比制剂一致，控制在105%以内这种算不算过量投料，如果是原料，就是过量投料
A：（德富:）超过标准才是过量，符合标准称低限，中限，上限投料。通常中限投料既100%投料。
Q：（毛主任）请教大家下~新药的研究也需要跟对照药品进行对比研究吗？了解得伙伴辛苦帮忙解答下
A：（成都-QSM:）一类二类？三类四类是需要跟参比对比研究的
A：（广东-药品注册-YUKI:）需要在处方中体现，并备注最终会被工艺去除。
Q：（注册-Selina）这个是注射剂，为什么原研说明书中没有显示这个辅料呢？
A：（广东-药品注册-YUKI:）如果是最终会被去除的溶剂，在口服制剂的说明书中也是不需要列出来的，但是申报资料的处方表中会体现。注射剂应该也是同理，美国的说明书中要求列出注射剂所有成分的用量，去除的溶剂就不在列了。
A：（浙江-注册-小月:）当然可以啊！你工艺验证和质量研究做充分就可以
Q：（上海-RA-Cecilia）现在国内制剂申报时可以提交两家API供应商同时申报吗？
A：（浙江-注册-小月:）原则上应该是可以的，哈哈哈，没试过，提前咨询CDE确定吧
A：（Mario:）4
Q：（北京-RA-橘子）为什么是4类
A：（上海-RA-郭星星:）它这个只是包装规格变化，浓度是一样的，只会有一张申请表
Q：（广州-RA-蒋）但是浓度相同不同装量，用量就不同了吧？如是，就不应该是简单的包装规格变化。
A：（深圳-注册-李开:）用量不同，2个注册申请表。
Q：（广州-RA-蒋）我记得上个月 大湾区上市后变更培训中， CDE老师提到过 这个注射剂装量不同的问题，因为全部滴入血液，所以装量不同其实 进入体内的药量是不同的（相同浓度下），所以不能作为简单的包装规格变化。如果是滴眼液或局部用药，因为一滴就是它的用量，所以浓度相同装量不同其用量也可以是相同的。按照此分析，我个人认为2 应该是 3类
Q：（上海-新药注册-m）请教大家，除了药智，还有查药品说明书比较全的数据库吗？
A：（浙江-注册-William:）药融云
A：（上海-RA-郭星星:）JD和淘宝，这个是真的又新又准，我的意思是商家会把说明书拍下来，基本都是最新的，还有就是各省招标平台，有时候连JX标准都露出来了
Q：（上海-新药注册-m）第一手的药物批准信息，是不是除了NMPA公告就是公司官网公告？
A：（上海-药品研发-王康:）数据库的公众号，insight、药智、咸达、药融云等等，还有股市新闻
A：（上海-药品研发-王康:）看情况，之前好像都是先做完pk，报上去，如果要做临床，给发临床批件，继续搞，现在不知道有变化没
A：（成都-注册:）三类做BE吧，你看豁免BE指导原则，主要是根据产品渗透性方面来评估的
Q：（上海-药品研发-王康:）人种差异怎么解释
A：（Susan）看了指导原则，对于真溶液的注射剂，我们报的这个三类是打算申请免临床，直接报产。对于口服制剂，一般是做了BE，也没做 验证性临床，直接报产了。
A：（上海-RA-郭星星:）国家局
Q：（南京-RA-Elijah）你们是境外生产企业？我们一次性进口是和省局申请啊
A：（上海-RA-郭星星:）一次性进口要看什么事项的，研发用才是省局
Q：（南京-RA-Elijah）注册检验用样品都是和国家局是吧
A：（上海-RA-郭星星:）再注册期间商业进口、前置检验、在中国生产临床但忘记登记原料药导致无法进口原料药，都是国家局，反正你交省局，过几天会还给你
A：（上海-RA-郭星星:）上市可以直接申请四个吖，但是你想要临床需要额外申请。上市申请有数据就行，临床是为了在中国进行临床试验而提交的申请
A：（jacy:）肯定检查
Q：（杭州-药品注册）哦，是不是用于无菌制剂的原料药，一般都要检测细菌内毒素和微生物限度？
A：（北京-PM/RA-Frank:）我的实际经历，API可以说一定需要，辅料都有可能需要，要根据制剂的限度来计算。现在无菌制剂不能用活性炭去内毒素，只能强调原辅包和工艺环境控制，注射剂一致性指导原则上有相关要求。
Q：（杭州-药品注册）嗯嗯，那对于口服的非无菌制剂，原料药的微生物限度有要求必须检吗？
A：（北京-PM/RA-Frank:）非无菌制剂的话，通常看该API药典有无要求，我们没有一定要做。
Q：（北京-注册-阿萍）咨询大家个问题，如果我申报一个颗粒剂产品的两个规格，只是装量的差异。现在是发两个批文，还是发一个批文的两个规格？
A：（Susan:）应该是发两个批文了
A：（浙江-注册-小月:）没超过限度就可以报，没超过30%PDE就可以不作为常规检测项。超过的话就要作为放行检测项
Q：（手书无愧:）你这18种是半定量扫描的么，为什么检测这么多
A：（山东-注册-小萌新:）不知道啊，委托的。说是定量,他们评估出来的
A：（南京-PM-Michael苏:）送中检院检验，可以前置检验
A：（研发-注册-Selina:）如果CDE要求注册检验的话 就需要，如果没要求不需要,上面那个是审评过程中的情况，当然企业也可以主动在注册申请前 ，提出前置检验，也是要省检的.
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