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[注册圈] 交流群解答集锦（6.07-6.11）
Q：（山东-ra-王）请问各位老师，前置注册检验后，CFDI就不来核查了么，只有省局来GMP检查？CFDI不来只有省局来的GMP检查，只能进行静态的GMP，不会有动态的GMP检查？我上面说的两个逻辑对么？我怀疑经理说的不对
A：（广西，6小灵:）静态检查，机率不高，最好是做好动态的准备。
A：（浙江-注册-小月:）注册检验和注册核查是两回事，没有必然联系。你说的完全没有逻辑，我们有个品种申请了前置注册检验，注册检验结果都出来了，现场核查通知早就收到了，我们也已经给CFDI回复了生产现场核查确认表。
Q：（山东-ra-王）所以动不动态取决于什么，我没有看到相关的法规什么的？
A：（浙江-注册-小月:）现场核查核查取决于风险，动态静态也取决于风险。一句两句说不清楚，也不能说得准确。没人能回答你。
Q：（山东-ra-王）所以核查和GMP检查其实是完全独立的，只不过在流程上现在搞成并联了？
A：（浙江-注册-小月:）他们没有明确跟你说不做现场核查，那就还有现场核查的可能性。
Q：（江苏-药品生产）问大家一个问题啊，工艺验证批次可以用作临床使用吗？
A：（成都-注册:）可以，其实中试批次就可以用于临床了
Q：（江苏-药品生产）只是不能销售是吧，还没有现场核查
A：（成都-注册:）是的，你临床都没做完，申报都还早呢，说啥现场核查
Q：（韩）各位亲们，我想问下：API生产商由自己生产变成为CMO委托生产，这种变更是属于变更制剂所用原料药的供应商还是变更生产场地呢？
A：（上海-RA-郭星星:）变更前API是在制剂里面一起交的？
Q：（韩）是的，变更前是我们自己生产的，没有单独DMF
A：（上海-RA-郭星星:）我觉得你要单独讨论。如果是CMO自己的工艺，那么肯定是增加供应商并要提交完整DMF。如果是自己工艺转移过去，算场地？
Q：（浙江-注册-Lisa）原料药现在可以委托生产吗，我看原辅包登记的要求，都是要求生产商自行登记，看起来还是不允许委托生产
Q：（韩）谢谢解答。我也认为如果是自己工艺转过去，算是场地变更。因为就算涉及设备等的变更，但如果工艺是一样跟用一个完全新的工艺，所应该做的研究跟提交的资料是不一样。
A：（上海-RA-郭星星:）这种API没单独登记的很麻烦，特别是用其他公司API，资料和制剂一起交的，变更不好做，我觉得CMO可以视为雇佣他们的员工，租用他们的场地，按照自己的工艺与标准进行生产，类似于CRO派遣药企的RA。
Q：（浙江-注册-Lisa）其实这些问题都不大，不管是算换场地还是换供应商，都是可以操作的。就是不知道目前国内对原料药委托生产是什么态度。如果不允许委托，那就不体现委托，体现为换供应商。
A：（韩）主要是考虑到不同变更情况下提交的稳定性数据要求不同，可能对申报的timeline有影响谢谢两位解答~
Q：（江西 原料药 Mr Miao）近期，有谁在国家局网上办事大厅，申报过再注册？有些资料要求不清楚，如下：
1） 年度报告，对于原料药是否适用？如果是，该年度报告是什么报告。2）工作总结报告是什么报告？3）相关工作资料和证明文件是指什么资料？4）资料清单中，不适用的资料，如何回复解释？
A：（湖北-RA-鲸鱼:）不适用就是不适用，我5.1申报了一个再注册 批件已经下来了，相关总结报告就是 生产多少批次销售了多少批附三批销售发票 年度报告省局是有模板的 可以找省局要 相关工作资料可以是最近生产批次的批记录 证明文件可以和相关工作资料写一样的 省局或者市局抽检批次和结果
A：（北京-RA-niuniuam:）我们最近报了，现在审评中，还没有拿到批件，不算特别成熟的经验。另外，我们不是原料药，不是化药。仅供参考。
1.年度报告是一种报告制度，好多省没有实施呢，我们没有提交；2.工作总结报告，我们整理了五年来的生产、销售和抽检情况；3.根据品种判断吧，我们没有提交；4.不适合的没有管它，不提交就行。
5. 制剂质量标准的类别
A：（上海-RA-郭星星:）药典委《国家药品标准（化学药品）正文各论编写细则》2013年版，制剂部分最后几页，直接抄同品种原料药/制剂已批准国家标准是最方便的
6.公文说明
Q：（江苏 注册 lu）各位老师吗，注册检验过程中发现一个项目没有写供试品溶液配制方法，检验所老师说这个项目只能不做了，可以有什么补救办法吗？比如出个公文说明一下，不知道中检院能不能接受
A：（南京-RA-L:）如果你们项目有在符合GMP的QC实验室检测的，拿质量部QA下发的检验操作SOP复印件加盖公章，再写一个公文
Q：（江苏 注册 lu）我们的申报资料里是有的，但是老师只看我们出的中国药典格式质量标准，您有类似经验吗？现在老师不肯接受我的公文
A：（山东-注册-小萌新:）重新修改一下标准，再递一份。我们出过类似错误，不过我们是省局，出了一个说明公函，重新提交了新标准。找他们领导。他本人肯定不会接受的。
Q：（江苏 注册 lu）我们也在省局呢，他担心以后中检院不认可公文
A：（山东-注册-小萌新:）省局公文是省局拿着，直接把标准帮你换成正确的
Q：（江苏 注册 lu）说怕和CDE手上的不一样
A：（山东-注册-小萌新:）那是你报的标准就错了啊，怎么会到中检院？样品现在在哪里，生物制品啊
Q：（江苏 注册 lu）老师同意我出公文了，阿门，感谢老师们
7.送检包装规格
Q：（天津-RA-养生浩）向各位老师请教一个问题：拟申请上市品种有两种规格，每种规格有两种包装（铝塑泡罩和聚乙烯瓶），送检的时候只需要两种规格一种包装，还是两种包装都得送。包装规格是一致的，都是30片/瓶（盒）
A：（张新春 江苏 上药常药:）都送
A：（成都-注册）同品种两规格四包装。包装方式不同，稳定性方面研究都不同
Q：（成都-注册）你们已经报了资料了吗，已经受理了？第一次看到同一个品种两个包装形式
A：（天津-RA-养生浩）还没有，我们是进口品种，想在BE的时候，先进行前置检验，所以想先问客户把样品进来。所以想看看是不是需要两种包装的都寄过来。
8.API登记的关联
A：（成都-注册:）@张新春 江苏 上药常药 没遇到你这个情况，但肯定不可能只能关联一个制剂应该是你关联一个制剂，你的状态变成A，然后其他的制剂又可以关联你
Q：（张新春 江苏 上药常药）变成A 之后的，明白的。就是在最开始登记阶段。比如我API 独立登记后，还没审批，能否关联多个制剂。有人说只会是一个，我觉得不太可能。谢谢
9. 制剂资料提交
A：（北重楼）需要
10. 原料药登记号
A：（上海-RA-郭星星）1）一个登记号只有一个注册标准。你注册标准规定了红外或熔点等鉴定项，晶型不一样，追加这个晶型是否不合格。2）后期任何工艺变更都触及关键质量属性（晶型）的问题，会导致为重大变更。3）可以把晶型名字写到产品名称里面，2个登记号
Q：（美好生活:）谢谢回复，追加到已登记的晶型中，的确不合适，@上海-RA-郭星星 郭老师，相同原料药，不同质量标准进行登记，CDE会受理吗？印象中，好像有段时间是一个原料药只能有一个登记号
A：（上海-RA-郭星星）我们在上个月登记了一个相同工艺相同厂商不同代理机构的。
11.变更
Q：（X:）大家好，想问一下，生产上滤芯重复使用次数的变更属于什么变更？是中等变更吗？
Q：（X:）0.22微米和0.45微米的会不一样吗
A：（常州-QA-瑞）肯定不一样啊，无菌原料药的终端过滤？
Q：（X:）不是终端灭菌，滴眼液用的除菌过滤工艺
A：（常州-QA-瑞）重大@X，还要做验证
12. 原料药注册标准
Q：（广州-注册-向阳:）各位老师，问个比较low的问题：1.注册标准属于法定标准吗？2.原料药的注册标准，制剂企业需要用它的方法来做入厂检验时，需要做什么实验（方法确认？方法转移）？？如果做方法转移的话可以和原料出厂COA上面的结果作对比吗？A：（臭不要脸的）方法转移的方式 ：方法确认或者方法验证，确认的方式 不限可以采用验证里面的指标 也可以根据变化的内容设计对比实验室，验证的方式9101 ，搞不清楚了，前面的问题回答不了
13. 安全药理学
Q：（jambo:）问下各位老师哦~ 国内对于安全药理学实验的要求是什么~是不是还是遵循14年的药物安全药理学研究技术指导原则这份指南
A：（Susan）两个都可以参考，如有不一致的，按照ICH的执行，ICHS7人用药品安全药理学试验指导原则。
Q：（jambo:）然后再想问您一下，安全毒理性报告必须独立递交吗？比如，呼吸系统安全药理学我是在狗的常毒研究中一起做的，递交呼吸系统安全药理学内容的时候我可以引用常毒研究中的某个章节，还是必须要出一份单独的呼吸系统安全药理学报告？
A：（Susan）我觉得是不用单独出一份报告的。一些安全药理学指标可伴随设计在毒理学、代谢动力学和临床试验中。
14. 预BE试验的样品要求
Q：（湖南-注册-芋圆:）各位老师，想请教一下，（1）预BE试验的样品是否必须在GMP认证的车间下进行呢？（2）预BE试验的样品对批量有什么要求？
A：（山西-注册-文璐）我的理解，预BE主要是指导工艺开发的，对批量应该是没要求的，主要取决于你在这个批量下做成的预BE对你最终的批量指导意义。对于第一个问题，预BE也是要过伦理的，在非GMP条件下做的话，微限能符合要求么？供参考，不知道对不对
A：（重庆-注册-Laluna）BE样品应在符合GMP条件下生产
A：（北京-PM/RA-Frank）毕竟要上人体，就算你是去印度做，或者在国内做那种不上台面的预BE，GMP管理条件+微生物检测是必须的。哪怕不谈法规，这也是一个基本的伦理要求吧。
Q：（湖南-注册-芋圆:）@重庆-注册-Laluna 我们这个是预BE，正式BE前做得A：（重庆-注册-Laluna）@湖南-注册-芋圆 符合GMP要求是一个基本的临床样品要求哈，不是说一定要过认证
Q：（湖南-注册-芋圆:）那比如说我符合GMP条件，但是没有认证，自己有GMP符合性声明，也是可以的吧
A：（重庆-注册-Laluna）对，现在已经没有GMP认证了
Q：（湖南-注册-芋圆:）@重庆-注册-Laluna@山西-注册-文璐 好的 明白了，那批量的话也是自己评估没有什么要求是吧
A：（重庆-注册-Laluna）对，跟刚才文璐讲的一样，取决于你做这个预BE的意义，一般是建议预BE样品就采用正式BE批样品，这样能保证通过率Q：（湖南-注册-芋圆:）好的呢，谢谢大家
15.一致性评价标准
Q：（Han Meimei:）还有如果有其他厂家是同品种通过一致性评价了，理论上其他企业在3年内完成一致性评价，这种同品种不同规格的质量提升批准了的情况能再注册吗？是不是还不如以新增药品规格（与原研一致的规格）的补充申请直接申报一致性评价途径，审批时限还比一致性评价的时限短更有保障？
A：（山东-RA-王）您是打算变更装量 达到和原研浓度一致，然后再报一致性评价？没明白您意思
Q：（Han Meimei:）目前小针规格的浓度与参比制剂是不一致的，如果我对现有的规格进行质量提升，但不视为通过一致性评价，我做的意义是什么？如果说没有什么意义，是不是以新增药品规格（与原研一致的规格）的补充申请直接申报一致性评价途径这个策略更好
A：（山东-RA-王）没明白您的逻辑，直接新增规格，但是您的浓度还是那个浓度啊。结合这个回答的第1条和第三条看。里可以看出逻辑是浓度不一不算是同一个规格的，@Han Meimei 说句实在话，老品种的标准提高一直没有看到什么路径走，现在至少有个路子了，像之前的提取的植物的化药，都没得参比制剂，连个路子都没有的。
16. 校正因子
A：（上海-RA-郭星星）自己做验证，用验证的数据
Q：（湖北-注册-小白）谢谢，中国药典有响应因子的说法吗
A：（上海-RA-郭星星）药典没有除法，不过你可以这么写，看药检所意见，有些所没意见，中国药典是没有响应因子（除法）的，存在的是校正因子（乘法）。
Q：（湖北-注册-小白）哦哦，先这样写着，不行了再改
A：（浙江-药品注册美国代理-彭祖）校正因子通常还是要用药典的，药典中没有的考虑用自己的，我们已经好几次在控制更严前提下釆用比EP大的校正因子，EDQM还是让用药典的
Q：（湖北-注册-小白）报国内的话怎么选择呢？
A：（浙江-药品注册美国代理-彭祖）我会这样：中国药典收载了有校正因子的釆用，药典没提到的制备杂质按GMP要求制备标化验证过的按自己的。
A：（上海-RA-郭星星）他们这种是进口报国内的，如果放行标准和注册标准不一样，到时候检验结果冲突很尴尬很麻烦
Q：（湖北-注册-小白）我们是做的中国药典没有收录，但EP和USP收录了的品种。自己公司的品种，不是进口
A：（宁夏-QA-无所谓）@湖北-注册-小白 没明白您的意思。
Q：（湖北-注册-小白）就是我们现在定质量标准，有关物质方法是参考USP.药典方法，但延长了一下梯度(不影响已知杂质保留时间)，我们自己做了方法验证，校正因子和USP药典标准有出入，现在不知道到底把哪组校正因子定入我们自己的质量标准
A：（成都-注册）药典方法只是你们的参考，最终你要开发自己的方法，能完成方法学验证就没问题啊，按照中国药典，一般也就自身对照法用校正因子，一般0.9-1.1都是可以接受的
Q：（宁夏-QA-无所谓）老师，中国药典中对校正因子的范围有规定吗？
A：（成都-注册）20药典方法学都取消校正因子了，主要是加校正因子的检验方法本来就不太适合要求高度重现的分析项目，特别是现在重视的微量杂质，多引入一个因子就增加了不确定度
Q：（~）@成都-注册 虽然说20版药典方法学里面取消了校正因子，但给CDE的资料里面，它要求你有这个校正因子研究。如果不放校正因子，那么难道以后的放行中都买中检所或者USP的对照品外标吗？所以说虽然大家都知道是鸡肋，但就是得研究，别人审评老师好的就是这一口，所以说还是投其所好，至少工程量显示确实做了不少。
A：（成都-注册）是要研究啊，但还是按照以前0.9-1.1的就够了，能重现，最多在你方法学里按照15药典方法做校正因子，其实这算变更质量标准吧
17. 贮藏条件的变更申请
Q：（北京-注册-Lucas）请教已上市制剂成品 放宽贮藏条件的补充申请有成功的案例吗？能分享一下吗，如，由阴凉处存放变更为常温存放
A：（成都-注册）其实这算变更质量标准吧
A：（~）@北京 注册 lucas 有稳定性数据支持，当然可以
Q：（北京-注册-Lucas）除稳定性数据外，还需要注意什么，比如增加额外运输稳定性等？
A：（成都-注册）你这属于重大变更，这方面主要就是稳定性研究资料
Q：（北京-注册-Lucas）对，重大变更
A：（成都-注册）其他的相关方面你们做好准备咯，去看药学变更指导原则
Q：（北京-注册-Lucas）现在如果稳定性数据足够的话，CDE给批的概率如何？主要是这种放宽条件的话不知道现在CDE是什么态度？
A：（成都-注册）没啥啊，我记得指导原则里是有对这个描述的。只是稳定性研究方案你设计试验要充分考虑
A：（上海-RA-郭星星）我们是25℃放宽到30，交稳定性数据就行了
Q：（北京-注册-Lucas）现在是20到常温，@上海-RA-郭星星 你们的已经批准了？
A：（上海-RA-郭星星）还没交
Q：（北京-注册-Lucas）正在进行稳定性试验？我觉得从指导原则上看是同意放宽条件的，只要数据无异常，@成都-注册 是得好好设计。
18. 原料药美国注册
Q：（hyl哈哈）请教一下各位老师，我们是一家原料药生产商，在美国FDA交过DMF，且已通过CA评审，先有ANDA客户要求我们出具授权函，且还一直管我们要关于原料要的工艺，杂质这些在DMF文件里有的资料，这种做法合理吗
A：（点由）不合理
A：（郭淼淼）他是想跟你关联嘛
A：（河北注册Meng）杂质信息合理吧，可以通过原料药杂质评估制剂里面的杂质
Q：（hyl哈哈）只说出具授权，出具授权不就是要关联吗
A：（郭淼淼）工艺也合理吧 就像我们也会跟原料厂家要工艺和溶剂
A：（河北注册Meng）我们也跟原料药厂家要过流程图，有些制剂的质量评估是需要通过原料药的工艺信息评估的
Q：（hyl哈哈）我们的理解是只要出具授权了，其他信息DMF文件中都有，就没必要提供了，因为没做过制剂，所以想请教一下各位老师做过制剂申报的老师，是不是只要出具DMF授权后，在制剂申报材料里关于原料药章节就不用写内容了，
A：（河北注册Meng）工艺可以给简化的工艺信息，申报资料中可以写直接引用DMF，但是实际在制剂质量研究中很多时候的确需要原料药厂家配合提供工艺、杂质信息。
Q：（hyl哈哈）简单的工艺和杂质信息都给过的
A：（郭淼淼）我觉得他肯定得做这些东西 最起码入厂检验他得自己建立标准
A：（河北注册Meng）公开部分一般都给制剂厂家提供
Q：（hyl哈哈）@河北注册Meng 也就是说在制剂的申报材料里，原料药部门是不需要写内容？是的，已经给过公开部分了。
A：（河北注册Meng）
我们3.2.S就提供了这么一句话
Q：（hyl哈哈）客户还一直要我们的代理信息，说是要放在他们申报要用，但是我们查了相关法规，只看到了需要提供制剂客户的代理信息的，@河北注册Meng 谢谢！所以我们就在想他们是不是要把我们的信息写在他们的文件里，而不是直接信用我们的信息。
A：（河北注册Meng）不客气，仅供参考~
Q：（hyl哈哈）直接引用和把API厂家信息写进制剂申报材料里有区别吗？
A：（河北注册Meng）展现给FDA的信息有无区别？应该主要内容都是一样的把
19. 辅料在日本最大用量
Q：（是个有趣的人）想请教下，怎么查辅料在日本的最大日用量呢
A：（杭州-PR-老油条）CDE辅料数据库有美国和日本辅料不同给药途径的最大用量。不过很久没更新，用还是可以用的。
Q：（二之日十七）CDE和美国的都查到了，日本的有一个网站可以查，但是我查的辅料都没有
A：（杭州-PR-老油条）我知道一个网站是专查辅料的，但我现在在出差，网址不记得。
A：（浙江-注册-william）
不知道这里会不会有？
A：（杭州-PR-老油条）这个是辅料推荐用量，可以参考。
20. 方法学验证图谱
Q：（xjyang）请教下各位老师~现在报中国的方法学验证，提供的典型图谱还是全套图谱呢？
A：（成都-注册）全套
A: (北京 国内生物药注册 唐萌）典型图谱。去年11月报个项目，就是这么干的。
A:（臭不要脸的）：方法验证只用典型图谱？我们这几年都是全套图谱加序列表
21. 参比制剂申报
Q：（深圳-RA-一只婵）各位老师，请问下，我们现在想报推荐参比，但是境外持证商已经更换成新的了，和我们用的已经不一样了，这种情况报原来的持证商还可以接受吗，还是两个持证商都报呢？
A：（上海-RA-郭星星）1、2类可以国外未批准在中国直接报，5类要出已上市的COPP，中国生产的，已在境外上市，也可以按5类报。
22. 加速和长期试验
A：（上海-xyan-qc）据我所知，还是需要按照指导原则和ICH要求来，不过你这个取样时间点，应该是要有特殊的。例如，按小时，天，等等
Q：（湖北-生物制品-起点）我看Q5C中对有效期低于6个月的没有明确说明，所以不知道是否需要做加速或者强制？
A：（上海-xyan-qc）个人理解，即使是24小时，4小时的，也是要做的。
Q：（湖北-生物制品-起点）因为我们DP的长期，加速和强制是都做了，DS的因为效期只有一个月，所以想说不做加速，我的理解也是要做加速，但是没有很好的依据去证明它的必要性
A：（上海-xyan-qc）你有依据不做么
Q：（湖北-生物制品-起点）现在就是做与不做都没依据，所以很难说服团队去做加速
23. 注册分类
Q：（南京-仿制药立项-小林）大家遇到过这种情况没有，原研在国内卖，但是参比目录里说没进口的，二十一批说进口了，三十二批说没进口，是不是参比还是得用国外在售的，但是注册分类还是4类啊
A：（江苏-注册-Han Meimei）不是这个意思，最后确定的可以作为参比制剂的是欧盟上市的，国内进口的可能不具备参比地位
Q：（南京-仿制药立项-小林）那注册分类呢，是3类还是4吖
A：（江苏-注册-Han Meimei）注册分类还是4
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