质量标准制定依据浅析
质量标准是衡量、评估、论证原料药/制剂质量的限度要求，也是标准化药品监管最常见的管理手段。质量标准有两种：放行标准和货架期标准，放行标准简单来说，就是经过方法学验证后用于工艺验证批/临床批/拟上市商业化批出厂的质量标准，而货架期标准则是评价样品是否过期的衡量标准。以上在 ICH Q6B 中阐述（决策树见图1~2）。此外，对原料药降解产物的控制要求在 Q3A 中阐述，制剂中降解产物的控制要求在 Q3B中阐述。
图1 决策树#1：新原料药中特定杂质可接受标准的制订
注：1：相关批次系指在开发、中试和放大阶段的批次2：参考ICH指导原则“新原料药中的杂质”定义：可置信上限=批分析数据标准差的三倍
图2 决策树#2：新药制剂中降解产物可接受标准的制订
1：相关批次系指在开发、中试和放大阶段的批次
2：A和B参考决策树#1
3：参考ICH指导原则“新药制剂中的杂质”
质量标准制定依据在ICH M4申报资料中是一个核心的模块，该模块充分体现了整体原料药/制剂控制策略的总结，详见下表。
表1 ICH M4申报资料中质量标准制定依据的内容小结
质量标准类别 | 申报资料的模块位置 |
起始物料 | 3.2.S.2.3.3 起始原料质量标准及检验方法 |
中间体 | 3.2.S.2.4.2 中间体质控标准 |
原料药 | 3.2.S.4.5质量标准制定依据 |
制剂 | 3.2.P.5.6质量标准制定依据 |
我想结合本人工作日常审核资料过程中发现的一些问题，谈一下该模块研发过程中需要考虑到的全面性、科学性、逻辑性内容，以及最终成文的撰写思路。
整体来讲，成品质量标准制定以法定标准为依据；中间产品质量标准以生产工艺中中间品的质量要求为依据；原辅料和溶媒质量标准根据国家标准、行业标准、企业标准及我公司产品的质量特性和要求制定；包装材料质量标准属于一、二、三类的包装材料以国家标准为依据，除此以外的包装材料按公司产品包装和运输的需要制定。
1、原料药质量标准的制定依据
图3 原料药的质量标准制定依据总体策略
原料药（起始物料、中间体、成品）的质量标准制定依据总体策略详见图3，各分模块论述全面性总结如下：
1）提供充分的依据（包括是否符合我国与ICH颁布的指导原则，如2021年03月08日，CDE公布的《境外已上市境内未上市化学药品药学研究与评价技术要求（试行）》的通告（2021年第21号）等，各国现行版药典/进口注册标准的要求、与原研参比制剂质量对比研究的结果等），证明质量标准制定的合理性。说明各项目设定的考虑，总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。
2）提供三批本品与多批已上市原研原料药（如通过代理商等途径获得原研原料药；若不能获得原研厂生产的原料药，可提供与原研制剂的杂质谱比较研究资料作参考）的质量对比研究的资料及结果，以充分证明仿制品的质量与已上市原研工厂产品的质量是一致的。
3）对超出鉴定限度的杂质，均应按照国内外相关指导原则的要求作进一步的研究（包括该杂质的结构确证研究、安全性研究等)，并结合与原研厂产品杂质谱对比研究的结果及现行版国内外药典收载的同品种对该特定杂质的限度要求，在质量标准的有关物质项下作为特定杂质单独制定合理的限度。详细提供以上研究的资料与图谱等。
2、制剂质量标准制定依据：
制剂的质量标准制定依据总体策略基本同图3，模块全面性概述如下：
1）提供充分的依据（包括我国与ICH颁布的指导原则、各国现行版药典、参比制剂厂同品种质量对比研究的结果等），证明质量标准制定的合理性，说明各项目设定的考虑，总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。
2）重点项目可列出详细比较情况，如有关物质检查，包括检测方法、具体检测条件、系统适用性要求、已知杂质的定位定量方法和控制限度等。说明各项目设定的考虑，总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。
3）由于处方和工艺变更所产生新的、超出鉴定限度的杂质，应按照国内外相关指导原则的要求作进一步的研究（包括该杂质的结构确证研究、安全性研究等），并结合与参比制剂药或参比制剂杂质谱对比研究的结果及现行版国内外药典收载的对该特定杂质的限度要求，在质量标准的有关物质项下作为特定杂质单独制定合理的限度。
总而言之，质量标准的限度制定依据，首先是基于安全有效性的考虑，这是限度制定依据的底线，其限度基础数据，可能来源于各国药典同类品种标准的考虑，也可能是通过对原研参比制剂的检测解析对比。其次，分析方法要经过方法学验证确认，生产工艺要经过工艺验证，制定出合理的控制空间和控制策略。对已经制备的样品的工艺稳定性、质量可控性进行分析考察：用于安全性评价研究和临床研究用样品、工艺验证批/拟上市批的多批试验数据，检测结果是否都在质量标准范围内，稳定可控。同时，还要结合加速试验和长期试验的稳定性研究结果，确认产品货架期标准。
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你点的每一个在看，我都认真当成了喜欢