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【原创】上市药品包装变更如何做等同性可替代性及相容性研究？答案来了！
2022年01月20日，中国医药包装协会正式发布《上市药品包装变更等同性可替代性及相容性研究指南》（TCNPPA 3019-2022）的通知，发布之日起实施，这是国内首部专门针对药包材等同性/可替代性评价起草的指导性文件，药包材等同性评价是药包材变更评价或实验研究的一种技术工具，是基于风险管理理念，为减少不必要的实验，对已上市药品包装材料和容器的变更或药包材所进行的评价。本文为大家梳理了药包材变更难点和等同性评价实施关键点，可供药包材企业提供变更研究的基础研究思路和基本评估原则，也可为药企开展药包材变更评估提供参考。
众所周知，包装材料和容器（以下简称“药包材”）是药品不可缺少的组成部分，药包材的变更可能对药品的理化性质、杂质谱、含量、稳定性等产生影响，其风险取决于制剂的给药途径、包装材料和容器的性能以及包装和制剂的相互作用等，伴随着药品的生产、流通和使用全过程，因此药包材对于保证药品的安全性、有效性起着重要的作用，近年来，随着我国医药改革，药包材监管模式从“注册管理制度”变更为”关联审评审批制度”，关联审评审批制度给药品上市许可持有人和药包材生产企业提供了合作和技术交流的机会，从而更好地确保药品质量和用药安全，在这个过程中，包材企业同样要对制剂企业负责，管控好药包材的变更，与制剂企业一道采取科学的评估手段，避免药包材的变更给药物带来不良影响，我国目前药包材企业小而散乱，质量意识不足，各地包材企业能力不一，而各地监管也存在尺度的偏差，因此需要中国医药包装协会等组织推出与共同审评制度相关的配套法规、标准与技术指导文件，比如出台《上市药品包装变更等同性可替代性及相容性研究指南》等。
(1) 2021年02月10日CDE发布的《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》（2021年第15号）要求药品的药包材发生中等和重大变更时，开展变更前后包装材料和容器相关特性的对比研究，进行药包材的等同性/可替代性研究、酌情进行包材相容性研究。等同性/可替代性评价有两类情形。
变更前后药包材材质和/或类型一致或类似，开展的研究可称为等同性研究。等同性研究中，化学等同性研究结果，可用于安全性评估。
变更前后药包材材质和/或类型不一致的，开展的研究可称为可替代性研究。可替代性研究中，通常需参照相关标准及指导原则开展全面的安全性评估。
(2) 2021年04月02日CDE发布的《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》的通告（2021年第26号）要求药品的药包材发生中等和重大变更时，开展变更前后包装材料和容器相关特性的对比研究，进行药包材的等同性/可替代性研究、酌情进行包材相容性研究。
(3) 2021年6月25日发布的《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》的通告要求药品的药包材发生变更时，产品的扩展性质量研究，以证明包装材料和容器变更前后产品质量可比、对新包装材料和容器的密闭完整性以及与药品的相容性进行研究。通过有针对性地开展相应的研究工作证明新包装材料和容器对制剂质量、安全性的影响。
(4) 2022年01月20日，中国医药包装协会正式发布《上市药品包装变更等同性可替代性及相容性研究指南》（TCNPPA 3019-2022），提出“开展药包材变更的等同性评价”具体工作方法，用于药包材变更相关的技术性评价，主要用于指导药品批准文号/登记号持有人（药品上市许可持有人、药品生产企业）对已上市药品发生包装材料和容器变革，或药包材生产企业在生产制造过程中发生的技术类变更进行评估，以验证和确认变更前后药包材产品的质量等同性。
3.1 适用范围
3.2 常见上市后药包材变更示例
3.3 药包材变更等同性/可替代性及相容性研究评价的主要内容有哪些？
药包材等同性/可替代性是指已上市药品发生包装材料和容器（包装系统）的变更或药包材生产企业在生产制造过程中发生技术类变更时，变更后药包材适用性（保护性、功能性、安全性、相容性）可接受。药包材的等同性评价作为一种技术工具，应用于通过风险识别和/或相关法规性文件所确认的研究验证。基本原则可包括基于风险的原则、成对比较的原则、经济性原则、适用性原则；研究验证一般包括如上所述的药包材保护性关键性能的等同性评价、功能性关键性能的等同性评价、其他适用的质量特性等同性评价、生物学评价等同性评价、相容性相关等同性评价等。
3.4 药包材变更等同性/可替代性及相容性研究流程是什么？
药包材变更等同性/可替代性及相容性研究是基于风险管理理念，为减少不必要的实验，对已上市药品包装材料和容器的变更或药包材的技术类变更所进行的评价。药包材等同性评价方案宜首先考虑相关法规性文件、技术指南/指导原则、标准等要求。其次，根据风险管理理念，采用相关风险管理标准和工具，经风险评估所形成的制造商内部变更管理文件也是等同性研究的重要参考。药包材的等同性/可替代性评价及相容性研究是以药包材适用性（包括保护性、功能性、安全性、相容性）为评价对象，确定其变更前后适用性风险的可接受程度，而不是是否相同，指南中的成对比较原则及等同性/可替代性判定原则，药包材变更等同性/可替代性及相容性研究参考的流程图如下：
上市药品包装变更等同性/可替代性及相容性研究流程图
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