骨质疏松症的新型疗法——合成代谢药物
本文重点
•骨吸收抑制药物如双膦酸盐，一直是治疗骨质疏松症的主要手段，但因其不良反应而导致患者依从性降低；•合成代谢药物是通过促进骨形成来改善骨质量的新方法；
•可单用或与骨吸收抑制药物联合应用的合成代谢药物有望带来新的临床模式。
一直以来，治疗骨质疏松症的主要药物是骨吸收抑制药物（如双膦酸盐），持续服用有效降低骨折风险。然而，由于该药存在的不良反应导致患者依从性降低。因此，随着骨吸收抑制药物使用率的下降，髋骨骨折率的降低已经趋于平缓状态。在过去二十年里，一种新型的通过促进骨骼形成来改善骨质量的合成代谢药物（包括三种新药）得以批准。该疗法有望带来一种新型临床模式，既可单用，也可与骨吸收抑制药物联合应用以促进骨骼形成并降低骨折风险。
近日，发表在Nature Reviews Endocrinology（IF：21.076）的一篇综述归纳总结了关于合成代谢疗法在骨质疏松症治疗方面相对有效性的见解，主要讨论合成代谢药物与其他疗法的对比疗效，以期更好地指导其未来的临床应用。
什么是骨质疏松症？
骨质疏松症是一种以骨量减低、骨组织微结构损坏，导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性骨病。2001年美国国立卫生研究院( National Institutes of Health，NIH)指出骨质疏松是以骨强度下降和骨折风险增加为特征的骨骼疾病，骨强度涵盖骨量和骨质量两大要素。骨质疏松是一种与增龄相关的骨骼疾病，随着年龄增长发病率增高。据统计，仅在美国就有1000万人患病，其中最主要影响50岁以上的女性。骨质减少是骨质疏松的前期表现，同时可增加未来的骨折风险[1]。
*骨密度（BMD）测试结果称“T值”，世界卫生组织(WHO)定义如下图：
在成年人中，BMD是骨折风险的替代指标，反映了青春期峰值骨量和成年后平衡重建骨骼的维持量之和。成人有数百万个基本的骨重建单位，每年有10%的骨骼在这些单位重建，首先是通过诱导吸收，然后是逆转阶段，最后是新骨骼的形成。而与年龄相关的骨骼丢失主要是由组织水平的骨重塑增加和有利于加速再吸收和/或损伤形成的重塑失衡所致[2]。
那么，正常骨质到严重骨质疏松的过程到底经历了怎样的变化呢，如下图
（正常骨质→骨密度低下→骨质疏松→严重骨质疏松）
骨折会显著降低活动能力和生活质量而导致继发性骨折，最终增加死亡率。随着全球人口老龄化，大多数人出现难以避免的骨质流失，本世纪主要临床挑战将在于预防这类骨折。
在过去四十年里，以减少骨吸收为主要目的的疗法已证明可以降低骨折风险并使骨密度增加。这些药物不会促进骨形成，但可通过抑制破骨细胞的吸收活性来促进BMD的相对增加，从而增加重塑空间的填充和骨基质的矿化。骨吸收抑制药物（antiresorptive agents，ARA）主要包括双膦酸盐类如如伊班膦酸盐、利塞膦酸盐、阿仑膦酸盐和唑来膦酸，其作用主要通过抑制FPP合成酶（farnesyl pyrophosphate synthase）来实现，FPP合成酶是胆固醇生物合成途径中促进破骨细胞吸收的关键酶。
由于在基质中的半衰期很长，因此ARA能够很好地促进骨密度的长期增长，但同时也会带来不利骨骼影响的风险。虽然长期使用这些药物已经证明在增加骨密度和降低骨折风险方面有效，但它也与不典型股骨骨折和其他骨骼的不良影响（如颌骨坏死）相关[3]。虽然这些不良事件的相对风险在双膦酸盐类药物之间有所不同，但通常远低于1%，但因其对骨骼的负面影响现已暂停临床应用。由于担心该药对骨骼产生不良影响，目前开始接受抗骨质疏松治疗的人数明显减少，并且长期接受治疗的人数也随之减少。
骨吸收抑制药物单克隆抗体地诺单抗（denosumab）在减少脊柱和非椎体骨折方面有显著疗效，其作用与双膦酸盐不同，通过与细胞因子RANKL（破骨细胞生成的关键因子）的竞争性结合抑制破骨细胞的分化，从而抑制骨吸收。然而，停用地诺单抗会导致反弹性骨吸收增加和骨快速流失，同时增加椎体骨折的风险[4]。在一项针对地诺单抗的FREEDOM临床试验分析中发现，在停用地诺单抗后，治疗组患者脊椎骨折率的增加与未经治疗组一致[5]。考虑到这些局限性，以及在过去10年里尚无新的骨吸收抑制药物的批准，目前迫切需要新的治疗策略来治疗骨质疏松症。
可连续刺激成骨细胞和骨细胞，形成几乎没有吸收变化的新骨，从而增加BMD使骨骼更强健的原则一直是推动骨质疏松合成代谢疗法药物发现的基本前提。在切除卵巢的啮齿动物和大型哺乳动物中进行的临床前研究支持了这一基本概念，并推动了合成代谢药物II期和III期临床试验的重大投资。
2002年，人甲状旁腺激素（PTH）的重组形式特立帕肽（teriparatide）成为首个获得监管机构批准的合成代谢制剂[6]。尽管特立帕肽的初始III期临床试验规模相对较小，并且由于大鼠骨肉瘤的毒理学发现而停止了早期治疗[7]，但其疗效和安全性促使了对这种合成代谢药物的进一步临床研究和新制剂的研发。15年后，第二种合成代谢药物阿巴洛肽(Abaloparatide)，一种PTH相关蛋白类似物（PTHrP）在美国和加拿大获批。罗莫珠单抗（Romosozumab）是一种重组抗硬化蛋白抗体，于2019年在美国和加拿大获得批准。与骨吸收抑制药物相比，合成代谢疗法可以通过不同但相互关联的信号通路增加皮质和小梁表面的新骨形成，从而增加骨密度并降低骨折风险。合成代谢疗法基本上依赖于分子靶向的两个关键信号通路，这些信号通路可调节骨骼和骨髓中多种细胞的功能。
这类药物以确切的疗效和相对良好的安全性提高了人们对这类药物作为晚期骨质疏松患者（BMD-T值＜-2.5并骨折）一线治疗的期望。
临床应用和有效性
一、PTH信号药物
1）特立帕肽
特立帕肽（也称PTH 1-34）是含有天然激素前34个氨基酸的PTH合成片段，研究发现可通过PTH1R发挥作用来促进骨形成。一种PTH类似物PTH 1-84具有类似的特性，但生产成本较高，半衰期更长[8]。临床前的工作涉及动物研究的疗效和毒性，特别是长期治疗评估骨肉瘤的风险。与安慰剂或骨吸收抑制药物双膦酸盐治疗相比，间歇性给药（即每日皮下注射）甲状旁腺激素类似物可使脊柱和髋部BMD增幅最大。
在III期试验中，与安慰剂相比，在平均21个月的疗程中，每日皮下注射20µg特立帕肽，椎体骨折的相对风险降低65%，非椎体骨折的风险降低50%以上。研究还发现，腰椎的BMD相对于基线升高了9％，股骨颈的BMD升高了3％[9]。40µg与20µg的特立帕肽相比，BMD增加量更大，骨折频次更低，但耐受性较差，一些不良反应的发生率更高，包括高钙血症、头晕和恶心感。
总之，20µg的特立帕肽被批准用于绝经后骨质疏松症的治疗，但因动物数据结果，即长期治疗可能导致骨肉瘤，所以治疗持续时间应在18-24个月内。间歇性服用特立帕肽也被证明对男性骨质疏松症患者有效，并且其BMD增加与绝经后女性相同[10]。同时，改善骨密度效果呈剂量依赖性增加。在TOP试验中，与安慰剂相比，间歇性服用PTH 1–84在18个月内使脊柱骨折的发生率降低60％以上，并且与安慰剂相比，脊柱BMD增加了6.8％[11]。PTH 1–84的非脊柱骨折风险与安慰剂相比无明显统计学差异。PTH 1–84在欧洲获得批准，但未能在美国获得批准，并且随后被退出市场，所以目前仅作为甲状旁腺功能减退的治疗替代方式再次使用。重要的是，临床前动物毒理学研究不断证明特立帕肽治疗的良好安全性，并且无骨肉瘤的副作用。一项广泛的上市后监测研究表明，接受特立帕肽治疗的患者的骨肉瘤患病率在1,000,000例中不足1例[12]。
2）阿巴洛肽
研究证明，对健康志愿者短期静脉输注PTHrP 1–36可以诱导骨形成抑制，以及1,25二羟基维生素D和血清IGF1的上调。研究进一步证明，PTHrP反映了无论以连续还是间歇的方式给药时PTH在体内的作用[13]。阿巴洛肽是PTHrP的合成肽类似物，旨在利用PTH同样的骨骼合成代谢作用，但起效时间稍短，作用持续时间较长。早期的II期研究显示，阿巴洛肽对BMD的影响与特立帕肽相似，但股骨BMD显著增加。ACTIVEIII期临床试验比较了阿巴洛肽，安慰剂和特立帕肽（开放标签），在这项设计中，主要骨质疏松性骨折、非椎体骨折和临床骨折的Kaplan-Meier曲线显示，两者之间存在早期分离。与安慰剂相比，阿巴洛肽治疗使脊柱和股骨BMD显著增加，并降低了其他椎体和非椎体骨折的风险。在此研究的第二个终点结局，与特立帕肽相比，阿巴洛肽可减少骨质疏松性骨折，但在所有临床或非椎体骨折中均未观察到统计学上的显著差异[14]。
对阿巴洛肽试验的前瞻性反应分析结果证明其显著疗效，与安慰剂或特立帕肽治疗的患者相比，在6个月、12个月和18个月时，所有受试部位（脊柱、股骨颈和髋部）的骨密度增加>3%和>6%的患者明显增多（P<0.001）[15]。ACTIVE试验进一步表明，与特立帕肽相比，阿巴洛肽疗效更佳，预防单椎体或非椎体、临床或重大骨质疏松性骨折所需治疗的剂量较低。然而，对于这些作用是因骨吸收增加较少还是由于合成代谢作用更大尚存争议。
ACTIVE试验的骨转换标志物数据确切表明，与特立帕肽相比，阿巴洛肽促进骨形成增加，降低骨吸收，同时，在整个研究过程中，合成代谢标记物P1NP水平持续升高而吸收标记物CTX水平较低。此外，在钙排泄量保持不变的情况下，与特立帕肽相比，高钙血症发生率较低（3.4%对6.4%），这可能提示骨基质中钙的合成代谢增加了。
在骨吸收方面，一项关于在卵巢切除的食蟹猴中进行的阿巴洛肽治疗的研究表明，每日进行阿巴洛肽治疗可增加骨形成，而不会增加骨吸收标记物。然而，基于PTH1R激活的生理学（即重塑增加），以及解偶联指数（即骨转换生化标志物测量的形成和吸收之间的平衡）缺乏差异，所以对于两种甲状旁腺激素类似物而言，似乎不太可能在刺激性吸收方面存在任何可测量的临床差异[16]。
二、WNT信号传导剂-罗莫珠单抗（romosozumab）
2019年4月，罗莫珠单抗（每月210mg，疗程12个月）在美国、韩国、日本和澳大利亚获准用于治疗严重骨质疏松症（定义为多发性脊柱骨折，BMD T值＜-2.5）。在两项大型III期临床试验中显示了罗莫珠单抗的合成代谢特性，即脊柱BMD增加10–15％，髋部BMD增加5–8％，并且合成代谢作用降低了椎体骨折的风险[17]。
在绝经后妇女的初始FRAME试验中，与安慰剂相比，每月注射罗莫珠单抗长达1年可将椎体骨折的风险降低73％。非椎骨的次要终点和临床骨折风险也降低了。接受罗莫珠单抗和安慰剂治疗后，使用骨吸收抑制药物地诺单抗治疗12个月，以维持骨合成代谢的增加。从治疗开始的24个月，与安慰剂和地诺单抗比较，罗莫珠单抗和地诺单抗治疗使椎骨骨折的风险降低75％，不良事件少见，包括通常与其他骨质疏松疗法相关的不良事件如非典型股骨骨折[18]。
在一项FRAME试验的扩展研究中，进行了为期12个月的罗莫珠单抗治疗，随后又进行了24个月的骨吸收抑制药物地诺单抗治疗，结果表明罗莫珠单抗的相对骨折风险显著降低，脊柱和髋骨骨密度的增加，并且疗程可随试验开始维持36个月。对患有骨质疏松症的女性进行的其他试验表明，与特立帕肽相比，罗莫珠单抗使脊椎骨密度增加更高，并使髋关节力量提高。然而，应该指出的是，与先前FRAME的扩展研究一样，由于研究终点结局对BMD和骨强度的局限性，在证明罗莫珠单抗在临床相关结局（如骨折风险和骨折发生率）的疗效方面需要更多的研究支持[19-20]。
ARCH临床试验比较了罗莫珠单抗治疗1年后与骨吸收抑制药物阿仑膦酸盐（alendronate）。该试验证明了罗莫珠单抗的优势，椎体骨折、临床骨折、非椎体骨折和髋部骨折的风险分别降低了48%、27%、19%和38%。虽然非典型股骨骨折和颌骨骨坏死的病例在两组之间并不常见，但频繁观察到使用罗莫珠单抗后严重心血管事件。一项规模较小的临床试验进一步证明了罗莫珠单抗对男性骨质疏松症的疗效。这项研究表明，与安慰剂相比，罗莫珠单抗增加了脊柱和髋部BMD，但也出现了罕见不良事件，即严重心血管事件，尽管发生率相对较少，但这两个试验中主要不良心血管事件的风险增加，导致FDA发出警告，绝经后患有心血管疾病的女性应慎用罗莫珠单抗[21]。
虽然临床上已经确定了罗莫珠单抗的合成代谢潜力，但动物和人类研究的证据表明，抗硬化蛋白药物治疗的初始合成代谢作用可能很短暂。研究发现硬化蛋白抗体治疗具有急性信号反应，即成骨标志物表达短暂增加。罗莫珠单抗的临床注册试验也表明，经治疗后，骨形成标记物P1NP可短暂性增加[22]。2019年对FRAME试验中的一组患者进行的组织形态计量学和断层扫描分析显示，治疗后2个月，骨形成出现短暂性的增加，持续骨吸收抑制仅维持12个月[23]。这些变化可能反映了一段时期皮质表面的骨模型化，而这与骨吸收增加或联合重塑无关。然而，WNT拮抗剂（如DKK1164或硬化蛋白本身）的细胞产量也可能随之减少，从而影响吸收，最终限制抗硬化剂策略的临床实用性。这一现象强调了进一步阐明骨生态位中关键信号通路的生物学机制的必要性，以便为评估新的治疗方法的成功提供背景。
三、联合治疗策略
虽然一些临床数据表明，合成代谢药物可以促进骨形成并持续长达12个月，但随后对BMD的影响逐渐减弱。对于甲状旁腺激素类似物疗法，出现这种作用可能是由于甲状旁腺激素激动剂治疗期间伴随的骨吸收增加，并且发生在RANKL激活之后。甲状旁腺激素敏感性降低也可能是可以解释甲状旁腺激素激动剂的长期疗效问题的另一个原因[24]。对于罗莫珠单抗，生化标记骨形成增加的作用仅限于治疗前3-6个月。为了解决这一局限性并提高对骨密度和骨折的影响，罗莫珠单抗的临床试验采用了骨吸收抑制药物的其他后续治疗。
在实践中，合成代谢疗法通常被用作既往接受过双膦酸盐治疗的患者的二线用药。这一系列的治疗方法用于特立帕肽，即与骨吸收抑制药物同时使用或在停用骨吸收抑制药物后使用；然而，这样的治疗策略似乎在骨密度增加方面几乎没有额外的益处，并且实际上可能会减弱合成代谢剂的作用[25]。在从口服双膦酸盐过渡到罗莫珠单抗治疗的患者中，也观察到类似的问题。研究表明，在经骨吸收抑制药物治疗时联合合成代谢疗法，而不是直接转换治疗，可以通过避免皮质骨密度的短暂下降而产生更好的疗效[26]。另一方面，进一步的研究表明，同时使用合成代谢和骨吸收抑制药物的结果较为复杂。Black等人的研究表明，尽管特立帕肽联合唑来膦酸钠(zoledronate)比起单药治疗可使BMD适度增加[27]，但未能证明合成代谢药物联合骨吸收抑制药物对骨骼具有额外的有益作用。实际上，当阿仑膦酸钠与甲状旁腺素（PTH）合用时，骨密度的增加似乎出现减缓。
研究提示治疗顺序的重要性，并指出在已经服用强效双膦酸盐的患者中，改用特立帕肽会导致髋骨以下BMD短暂性下降至基线以下长达12-24个月[28]。虽然在骨吸收抑制药物治疗过程中联合合成代谢药物比直接转换为合成代谢药物产生更好的效果，但最佳的治疗策略可能在于改变治疗模式，将合成代谢剂作为一线治疗，然后再使用骨吸收抑制药物。研究表明，序贯治疗的骨密度增加比单独使用合成代谢或骨吸收抑制药物更大。值得注意的是，这些研究受到了以骨密度和骨强度间接测量作为终点的限制，以及它们不能有效降低骨折风险的事实。此外，合成代谢疗法和骨吸收抑制疗法联合应用的效果评估仍在进行中。
目前合成代谢药物的临床应用？
2019年，内分泌学会等组织根据大规模临床试验证据更新了骨质疏松症防治指南。由于诸多试验证明骨吸收抑制药物的有效性，双膦酸盐和地诺单抗仍被认为是治疗骨质疏松的一线疗法[29]。然而，一项对绝经后患有“严重”骨质疏松的女性（T值＜-2.5并两个或多个椎骨骨折）患者的重新评估发现，合成代谢药物将是这类患者的最佳治疗方法。根据时间-事件分析结果，内分泌学会建议这类患者可进行合成代谢治疗以迅速提高骨密度，同时可以相对快速地降低骨折风险（6个月内）。虽然合成代谢疗法的注册试验表明，与骨吸收抑制疗法相比疗效更好，但该疗法的使用仍然受到高成本、常规注射需要以及潜在的有害影响（尤其是罗莫珠单抗的罕见脱靶效应）的阻碍。
在停用合成代谢药物以及骨吸收抑制药物治疗后，骨密度增加后的持续时间缩短或骨密度开始减少，提示当前的治疗方法对优化长期治疗策略的必要性。动物试验及临床罗莫珠单抗试验已证实用PTH1R靶向药物治疗可在早期增加骨量，但随后出现骨量的逐渐减少。这些发现促使人们进行新的尝试来优化治疗策略，包括采用骨吸收抑制和合成代谢疗法的联合治疗或序贯治疗。然而，目前还没有大规模的联合治疗降低骨折风险的试验。同样，骨质疏松症治疗的骨折疗效的有效性对比试验也相对较少。
临床有效性还包括安全性的考虑，在这方面，必须继续从上市后的数据中考虑罗莫珠单抗的使用。例如，在ARCH试验中，罗莫珠单抗较阿仑膦酸盐（alendronate）发生更为严重的心血管不良事件。尽管主要心血管不良事件的绝对数量很低（~2%），但由于参与人数众多，罗莫珠单抗和安慰剂组间的差异具有统计学意义。重要的是，这些结果与罗莫珠单抗的早期试验相似。
在权衡治疗方案时，正在治疗的疾病的直接风险也至关重要。脆性骨折后第一年发生继发性骨折的风险非常高。因此，新的椎体骨折或髋骨骨折的出现提示需要迅速开始治疗，并制定长期治疗计划以维持骨质量。若成本允许，合成代谢药物可以为临床医生提供即时选择。在选择使用合成代谢药物或骨吸收抑制药物时，需考虑到每种药物的成本和潜在的副作用以及患者自身的选择，如在《内分泌学会指南》中，对患者价值观、偏好及疗效的荟萃分析得出结论：疗效是第一指导原则，其次是药物不良事件，最后则是成本问题。
讨 论
值得注意的是，对合成代谢药物的发展和进入临床领域的期望值比任何骨吸收抑制药物都要高。然而，如特立帕肽和阿巴洛肽的合成代谢作用，通过成骨细胞或骨细胞启动PTH1R激活的重塑级联反应，不可避免地也会导致骨吸收增加。虽然吸收是启动重塑的关键步骤，但持续刺激吸收会限制“形成窗口”的范围，因此骨密度会增加。进一步了解合成代谢药物对骨重塑单元中每种细胞类型的直接作用，进而了解其对独立或耦合的吸收和形成过程的影响，可以为治疗和给药策略提供关键见解，从而最大程度地发挥合成代谢作用。
虽然合成代谢药物的临床疗效已经得到证实，而且罗莫珠单抗的商业应用被许多人誉为未来的新疗法，但这种疗法的真正疗效尚需时日才能最终确定。在持续评估其安全性和有效性的同时，进一步阐明骨骼中驱动这些药物合成代谢作用的基本机制对于优化长期治疗策略以改善患者预后至关重要。