多囊卵巢综合征PCOS：跨代遗传的表观机制
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多囊卵巢综合征（Polycystic ovary syndrome，PCOS）是一种常见的女性内分泌代谢紊乱症候群，是导致女性不育的主要病因之一，世界范围内影响6-20%的育龄女性。PCOS具有高度异质性，患者往往表现卵巢多囊、雄激素升高、稀发（无）排卵等症状，会伴发代谢紊乱和心血管疾病。PCOS有很强的遗传性特征，PCOS患者的女儿中有60% - 70%会患此疾病，母亲有PCOS病史的女性被确诊为PCOS的风险会高出5倍。发病机制不清、预后指标缺乏、异质性和复杂性等原因造成PCOS的诊治困难重重。
最新研究
该研究发现了DNA甲基化水平降低是PCOS的重要表观跨代遗传特征，为PCOS的治疗提供了新策略。
小鼠模型中PCOS的跨代遗传
抗苗勒管激素（AMH）孕期暴露是PCOS的病因之一，作者通过给孕鼠腹腔注射AMH构建了第一代PCOS小鼠模型，然后利用第一代小鼠交配产生第二代、第三代小鼠。对PCOS各代雌鼠检查发现，小鼠有多种显著的PCOS表征，包括肛殖距更长、睾酮和促黄体生成素显著升高、卵巢结构异常、排卵减少、产崽数量减少、葡萄糖耐受和胰岛素敏感性降低等。多代一致的PCOS表型显示PCOS有显著的跨代遗传特性。
PCOS F3代卵巢基因表达谱
为了探究PCOS的分子病理机制，作者对PCOS小鼠F3代做了转录组分析。
GO分析提示下调的基因主要涉及DNA修复、细胞周期、磷酸化负调控和细胞增殖负调控等生物过程，上调的基因主要涉及轴突引导、脂肪酸合成、TGF-β生成和代谢过程等生物过程。
KEGG通路分析显示，下调基因富集最显著的是FoxO信号通路，该通路与细胞周期、原始卵泡静止、卵巢颗粒细胞固醇生成、细胞凋亡和胰岛素信号转导有关；上调的基因主要影响TGF-β通路，该通路参与卵泡生成、卵巢功能、炎症、葡萄糖和能量代谢。
值得注意的是，在F3中，一些上调基因显著富集在与胰岛素分泌负调控、卵泡生成和卵巢胆固醇生成等通路，例如抑制素b (Inhbb) 、胰岛素降解酶(Ide)和 卵泡抑素(Fst）等。脂质代谢和炎症反应的相关的基因也显著富集。
PCOS小鼠F3代卵巢甲基化图谱
大量研究表明环境改变可能是PCOS的诱因之一，但是先前的研究极少关注PCOS的表观遗传学变化。
为了探索PCOS 的表观遗传学机制，作者对PCOS小鼠F3代的卵巢做了甲基化DNA免疫共沉淀（MeDIP）测序，对全基因组甲基化进行检测，鉴定了出173个过甲基化基因和858个低甲基化基因。其中低甲基化区域大多位于上游启动子和TSS中，最有可能影响基因的表达。
对低甲基化基因做功能富集发现：GO分析显示，染色质重塑和染色质修饰、细胞周期、细胞分化、脂质代谢和胰岛素应答变化最为显著；KEGG显示，代谢通路和糖尿病通路变化最为显著。
此外，作者还对高甲基化基因做了功能富集：GO分析显示神经系统发育、轴突引导、心脏发育、转录、甲基化途径变化最为显著；KEGG分析显示GABA能突触通路变化最为显著。在 F3卵巢中，涉及去甲基化的关键基因位点(如TET1)和负责DNA甲基化维持的因子(如UHRF1)的DNA甲基化水平显著降低。总之，F3代卵巢的DNA甲基化谱发生了显著的变化，低甲基化特征更显著。
S-腺苷甲硫氨酸减轻PCOS小鼠症状
既然基因组的低甲基化是F3代卵巢的表观遗传特征，改善甲基化是否具有治疗PCOS的潜力呢？
作者利用补充泛甲基供体S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的方法处理PCOS F3小鼠，发现SAM能使F3小鼠排卵期、促黄体生成素LH、睾酮浓度、体重和体脂率恢复正常。同时，其血糖水平和胰岛增生也得到了改善。
PCOS女性的血液中有相同的表观遗传标签
PCOS小鼠模型中发现的表观遗传学特征是否适用于人类呢？对PCOS/非PCOS女性、母亲为PCOS/非PCOS的女性的血液的甲基化免疫共沉淀PCR分析显示：PCOS女性的TET1甲基化水平显著降低，UHRF1水平无显著变化；在母亲为PCOS的女性的血液中，TET1的甲基化水平也有所降低，此外，卵巢相关的ROBO-1和HDC以及糖尿病相关的IGFBPL1的甲基化水平显著降低。
总 结
该研究表明妊娠过程中的高AMH是导致PCOS病症跨代传递的一个重要因素，阐明了表观遗传修饰对疾病易感性的潜在影响，发现了新的基于表观遗传学的PCOS诊断工具和治疗方法。
文/阿司匹林 SH06
责编/Jane
原文链接：
https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(21)00004-8
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