5月内分泌代谢领域高分文献集锦（5篇）

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Lancet：肥胖患者行减肥手术或可改善生存结局

据统计，2019年有近500万人因肥胖死亡，肥胖问题已成为全球公共卫生事业的严峻挑战。肥胖症的传统治疗方式包括生活方式干预和药物治疗，近年来减肥手术也逐渐成为难治性肥胖患者的新选择。

临床证据显示减肥手术在有效减重的同时，亦有助于改善2型糖尿病、血脂异常和睡眠障碍等肥胖相关问题，但尚不清楚减肥手术对于患者远期结局的影响。本月The Lancet 发布了一项荟萃分析，旨在评估减肥手术对于严重肥胖患者生存结局的影响。
研究纳入了16项匹配队列研究和1项前瞻性对照试验，共纳入174 772名肥胖患者，其中65 785人接受减肥手术，108 987人接受常规治疗。中位随访时间69个月。
在近120万患者人年间，共发生了7712例死亡。与常规治疗组相比，减肥手术组患者的死亡率降低49.2%，中位预期寿命延长6.1年（图1）。亚组分析显示，基线有或无糖尿病的肥胖患者进行减肥手术后，均存在全因死亡率的降低，但糖尿病组的治疗效应更明显（图2）。

图1. 手术治疗组和非手术治疗组肥胖患者的累积死亡率和风险人数

 图2. 有（A）或无糖尿病（B）亚组进行手术治疗和非手术治疗的累积死亡率和风险人数

在糖尿病患者中，手术治疗组的预期寿命较常规治疗组多9.3年；而无糖尿病患者中，手术治疗组的预期寿命较常规治疗组多5.1年。荟萃分析显示，代谢手术使用率每增加1%，糖尿病和非糖尿病患者的预期寿命可分别延长510万和660万人年。

该研究表明，肥胖患者进行减肥手术可能有助于降低全因死亡率，延长预期寿命。在合并糖尿病的患者中，这一效果更加明显。本研究是目前为止最大规模的对肥胖患者治疗后生存情况的分析，弥补了既往单个研究中亚组分析或次要结局统计学力度不足的缺陷。不过，减肥手术为患者带来的长期获益是否高于近期上市的司美格鲁肽等减肥药物，以及二者联合能否进一步改善健康结局，仍有待研究。全文资源：https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(21)00591-2/fulltext
2

Lancet 内分泌子刊：替妥木单抗治疗活动性甲状腺眼病

甲状腺眼病（TED）也称Graves眼病，是一种由自身免疫过程导致的可威胁视力的眼眶疾病。替妥木单抗（Teprotumumab）可通过抑制胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）逆转TED的疾病进程，该药物在治疗TED的2期和3期试验中均显示出良好效果，并于2020年获得FDA批准上市。

本月The Lancet Diabetes & Endocrinology发布了一项意向性分析（ITT）1，旨在探讨替妥木单抗对于TED患者突眼和复视症状的改善作用，及其在不同亚组患者中的短期和长期疗效。
研究纳入了患有中重度甲状腺眼病（CAS评分≥4分）的Graves病患者，每3周接受替妥木单抗或安慰剂静注，共8次。主要结局为突眼减小≥2 mm，次要结局包括复视改善率、总体应答改善率*和Graves眼病生活质量评分（GO-QOL）提高等。
最终纳入了84例接受替妥木单抗和87例接受安慰剂治疗的患者。与安慰剂组相比，治疗组突眼度减小的患者比例显著增加（77% vs 15%，P<0.001），并且所有亚组中治疗组突眼反应率均高于安慰剂组。在次要结局方面，治疗组复视改善率和综合结局改善率均高于安慰剂组（图1）。此外，治疗组的GO-QOL评分、视力评分和外观评分均高于安慰剂组，并且在随访期间相对稳定（图2）。在治疗结束后的第7周和第51周，治疗组可维持突眼度减小的患者比例分别为87%和67%；可维持复合结局改善的患者比例分别为92%和83%。

图1. 24周不同亚组中的突眼反应率（A）和复视反应率（B）

 图2.随访期间突眼反应率（A）、复视反应率（B）、复合结局反应率（C）和生活质量（D）随时间的变化

既去年新英格兰杂志发布替妥木单抗治疗TED的3期试验后2，本研究进一步证明替妥木单抗可有效改善TED患者的复视和突眼症状，并且在具有多种临床特征的人群中具有一致的有效性。免疫靶向药物为TED的治疗开辟了新的方向，不过目前替妥木单抗仍是一种昂贵的药物，未来仍需进行直接对比该药物与激素治疗效果的RCT研究，并明确替妥木单抗的用药指征和给药方案。
*复视改善：相对于基线的复视Bahn–Gorman 级别降低≥1级  总体应答改善：突眼度减小≥2 mm且CAS评分降低≥2分全文资源：

1.https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(21)00056-5/fulltext

2. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa1910434

3

NEJM：利拉鲁肽联合运动，减肥效果更佳利拉鲁肽（Liraglutide）是一种GLP-1（胰高血糖素样肽-1）受体激动剂，在治疗2型糖尿病的同时，也可有效减重。FDA已批准将利拉鲁肽作为饮食干预和运动的辅助手段，用于至少合并一种体重相关疾病的肥胖或超重成年患者。

本月The New England Journal of Medicine 发布了一项随机安慰剂对照试验，旨在探究低热量饮食基础上，皮下注射利拉鲁肽、运动，以及二者联合对于患者减重和代谢指标的长期影响。
研究纳入了195名肥胖患者（BMI 32-43 kg/m²），进行8周低热量饮食（800 kcal/天）后，随机接受锻炼干预*（n=48）、利拉鲁肽皮下注射（n=49，3.0 mg/天）、锻炼结合利拉鲁肽（n=49）或安慰剂治疗（n=49）。研究评估的主要终点为体重改变，次要终点为体脂率和其他代谢指标的改变。
在8周低热量饮食后，195名研究对象的体重平均降低13.1 kg。干预一年后，锻炼组、利拉鲁肽组和联合治疗组对象的体重较安慰剂组分别减轻4.1 kg、6.8 kg和9.5 kg。联合治疗组的减重效果优于锻炼组（-5.4kg，P<0.001），但与利拉鲁肽组无显著差异（-2.7 kg，P =0.13）（图1）。在次要结局方面，各干预组的体脂率降低程度均高于安慰剂组，联合治疗组的体脂率降低程度（3.9%）高于锻炼组（1.7%）和利拉鲁肽组（1.9%）（图2）。不过，仅有联合治疗组存在糖化血红蛋白水平、胰岛素敏感性和心肺功能的改善。

图1. 研究对象在8周低热量饮食至试验52周的体重变化

 图2. 研究对象在8周低热量饮食至试验52周的体脂率变化

该研究表明，利拉鲁肽联合锻炼比单纯锻炼或服药减肥的效果更持久。此外，联合治疗可显著改善患者代谢和心肺功能，进而降低新发糖尿病和心肺疾病的风险。不过，在老年、肥胖或存在其他疾病的人群中，可能难以达到试验中锻炼和药物治疗的达标率，因此未来仍需通过大规模真实世界研究验证该方案的安全性与有效性。
*锻炼：每周至少150分钟中等强度的有氧运动，或每周至少75分钟的高强度有氧运动，或二者结合达到等量强度。全文资源：

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2028198

4

JAMA 内科学子刊：老年糖尿病患者使用长效或中效胰岛素的低血糖风险胰岛素是治疗糖尿病的常用药物，可根据其作用时间分为超短效、短效、中效、长效和预混胰岛素。与中效胰岛素（如中性鱼精蛋白（NPH）胰岛素）相比，长效胰岛素类似物（如甘精胰岛素）可更好地模拟基础胰岛素分泌，降低夜间低血糖的风险。
本月JAMA Internal Medicine 发布了一项回顾性队列研究，旨在分析老年2型糖尿病（T2DM）患者使用长效胰岛素类似物或NPH胰岛素后，发生低血糖相关不良事件的风险。
研究纳入了来自美国医疗保险服务数据库的65岁以上T2DM患者，分别接受甘精胰岛素（n=407 018）、地特胰岛素（n=141 588）或NPH胰岛素（n=26 402）治疗。主要结局为首次因低血糖急诊就诊或入院。
图1. 不同年龄的糖尿病患者使用甘精胰岛素（A）或地特胰岛素（B）与使用NPH胰岛素相比，发生低血糖事件的风险比（HR）
患者平均年龄为75岁，平均随访0.37年。在使用甘精胰岛素、地特胰岛素和NPH胰岛素的患者中，分别有5194例、1693例和460例急诊就诊事件。甘精胰岛素和地特胰岛素组患者发生低血糖的风险低于NPH胰岛素组（HR=0.7）（图1）。不过，在同时联用餐时胰岛素的老年患者中，未观察到长效胰岛素类似物的保护性作用（表1）。

表1. 随访期间使用或未使用餐时胰岛素患者中，使用甘精胰岛素或地特胰岛素与NPH胰岛素相比，发生低血糖相关事件的风险

该研究为真实临床环境下，长效胰岛素类似物治疗老年糖尿病患者的安全性提供了有力证据。不过，在同时联用餐时胰岛素的患者中，长效胰岛素类似物和NPH胰岛素的低血糖风险并无显著差异，并且由于缺乏血糖和糖化血红蛋白等生化数据，仍难以定论哪种胰岛素更适于老年T2DM患者。

全文资源：

https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2777049

5

Lancet 内分泌子刊：根据2型糖尿病风险制定种族特异性BMI截断值身体质量指数（BMI）是评估个体肥胖程度的常用指标。基于早期欧洲和美国研究，WHO将BMI≥30 kg/m2定义为肥胖，并将其视作2型糖尿病（T2DM）的危险因素。不过，由于不同人种的身体组分存在一定差异，该标准并不适用于评估非白人种族群体（尤其是亚洲人）的T2DM风险。

本月The Lancet Diabetes & Endocrinology 发布了一项基于人群的队列研究，旨在探讨不同种族中，与BMI≥30 kg/m²的白人发生T2DM风险对应的BMI截断值。
通过使用初级诊疗中心的电子健康记录，研究纳入1472 819名了18岁以上，基线无T2DM、且BMI 15-50 kg/m²的对象。其中，90.6%为白人，5.2%为南亚人，3.4%为黑人，0.7%为中国人，0.2%为阿拉伯人。
在平均随访6.5年后，共97 823（6.6%）名患者被确诊为T2DM。在南亚、黑人、中国人和阿拉伯人中，与白人BMI为30 kg/m²对应的T2DM风险相当的BMI截断值分别为23.9、28.1、26.9和26.6 kg/m²（图1）；与白人BMI为25 kg/m²对应的T2DM风险相当的BMI截断值分别为19.2、23.4、22.2和22.1 kg/m²（图2）。

图1. 其他种族中与白人BMI  30kg/m²的T2DM风险相当的BMI截断值

 图2. 其他种族中与白人BMI  25kg/m²的T2DM风险相当的BMI截断值

该研究表明，以白人人种BMI的截断值统一定义肥胖或超重，并不适于识别其他种族的糖尿病高危患者。体重管理是糖尿病三级预防的重要环节，因此在制定BMI的管理目标时，应纳入对糖尿病及其相关疾病风险的评估，并且通过更大规模研究制定能准确反映国人T2DM风险的BMI截断值。

原文链接：

https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(21)00088-7/fulltext

文/付金蓉 中国医科大学附属第一医院；关海霞 广东省人民医院

责编/Jane

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