高妍教授：2型糖尿病降糖方案，胰岛素和新型降糖药如何选择

全球2型糖尿病（T2DM）的患病率不断攀升，导致糖尿病治疗需求和医疗负担持续增加。伴随着科技进步，社会需求，降糖药物不断更迭，降糖方案愈加多样化。

“经典”的传统降糖药，如磺脲类、二甲双胍、α-糖苷酶抑制剂、胰岛素等依旧占据着降糖界的半壁江山；而新型降糖药物的崛起，如二肽基肽酶-4抑制剂（dipeptide peptidase IV inhibitor，DPP-4i）、胰高血糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）、钠-葡萄糖共转运体-2抑制剂（sodium-glucose transporter 2 inhibitor，SGLT2i）等，则掀起了降糖“流行”新趋势。“经典”和“流行”究竟应该如何看待和选择？

打破固有印象，多维度了解药物特点

新型降糖药物相较于传统口服降糖药物，降糖机制和位点不同。目前大多认为新型降糖药物降糖安全性好，低血糖风险小，在降糖之外还能获得心肾、控制血压和体重等多重获益。但也存在降糖效果不够强和不适于胰岛功能很差的患者。至今，胰岛素治疗仍是控制血糖的重要手段。

大多数糖尿病患者对胰岛素的认识是：适用于T2DM病程长且胰岛功能差的患者，降糖效果强，适应症广泛，但是胰岛素可使体重增加，且有增加低血糖风险等副作用。同时，胰岛素需要冷藏储存，注射之前需要消毒、更换针头，给生活带来不便。无论是对胰岛素或新型降糖药的研究，都在持续深入探索，不断进展，以满足患者对其疗效好、使用方便、安全性高的需求。

流行≠昙花一现

新型降糖药物的代表包括DPP-4i、GLP-1RA和SGLT2i。DPP-4i通过抑制DPP-4而减少内源性GLP-1在体内的失活；GLP-1RA通过激动GLP-1受体，从而发挥降低血糖的作用。SGLT2i通过抑制肾小管中负责从尿液中重吸收钠和葡萄糖的SGLT2，来降低肾糖阈，促进尿液葡萄糖排泄，从而达到降低血糖的作用。一些新型药物在降低血糖的同时，还有保持或降低体重、控制血压、保护心肾等多重获益。

由于糖尿病患者容易合并心血管疾病（cardiovascular disease，CVD），严重影响患者的生活质量和预期寿命，因此，新型药物的心血管获益备受关注和青睐。关于新型药物的心血管结局研究（cardiovascular outcome trails，CVOT）纷纷涌现，表1显示了目前已完成的CVOT结局。

表1 已完成的DPP-4i、GLP-1RA和SGLT2i的CVOT结局

心血管结局方面，主要评估标准为主要心血管不良事件（composite of death from cardiovascular causes, nonfatal myocardial infarction, or nonfatal stroke，3P-MACE），即心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中的组合。肾脏结局方面，包括蛋白尿进展、肾病终点事件。结果可喜可贺，部分SGLT2i和GLP-1RA具有显著心血管保护及肾脏终点获益。这提示部分新型药物在降低血糖的同时，具有多重获益，能延缓糖尿病患者心脑肾血管并发症的发生。

经典≠一成不变

胰岛素的发展经历了漫长的岁月，并且不断更新换代。二十世纪初，班廷和助手从狗的胰腺中首次成功提取出动物胰岛素并用于糖尿病的治疗。二十世纪80年代，基因工程/重组DNA技术得到突破，人胰岛素开始大量用于临床，因为同源性较高，过敏等不良反应减少，胰岛素日均用量更少。

二十世纪90年代，胰岛素类似物问世，与生理分泌胰岛素高度同源，起效和代谢迅速，安全性更高，给药方式灵活，更好地模拟生理胰岛素分泌模式。二十一世纪之后，新一代胰岛素类似物诞生，速效餐时胰岛素（如门冬胰岛素和赖脯胰岛素）的使用让注射时间更加自由和方便，可以餐前或餐时注射；超长效胰岛素（特异性六聚体结构，如德谷胰岛素等）的药物释放更加缓慢，可以进一步降低低血糖风险。

目前有3大类胰岛素，分别是基础胰岛素，餐时胰岛素和预混胰岛素。基础胰岛素一天注射一次，主要控制基础血糖。餐时胰岛素在餐前注射，控制餐后血糖。预混胰岛素能兼顾基础血糖和餐后血糖，使用方便。除了胰岛素结构的标新立异，目前技术的创新还体现在剂型和给药方式上。

创新剂型不得不提德谷/门冬双胰岛素，其为含有70%德谷胰岛素和30%门冬胰岛素的联合制剂，一针注射后各自独立起效，作用互补，每日一次或二次随主餐注射，同时兼顾基础血糖和餐后血糖，较传统的基础-餐时方案注射次数和剂量都有所改进。目前的研究方向聚焦于胰岛素周制剂、智能胰岛素贴片、口服胰岛素胶囊等，均在临床研究阶段。这些研究的进步势必给糖尿病患者带来更便捷、安全和高效的治疗体验。

以“血糖达标”为前提，降糖才是硬道理

随着时代的变迁，降糖理念也在不断演变，但控制血糖仍是众多理念中的核心。2020年中华医学会糖尿病学分会发布的2型糖尿病指南提出，在有严格质量控制的实验室，采用标准化检测方法测定的糖化血红蛋白（Glycated hemoglobin，HbA1c）可以作为糖尿病的补充诊断标准^[1]。这是我国首次把HbA1c纳入糖尿病诊断之中，同时也提出了控制HbA1c是第一目标。

图1 无论指南的如何变迁，控制血糖始终是核心

在各类药物之中，胰岛素降低HbA1c幅度在1.5-3.5%，效果最明显，而DPP-4i、GLP-1RA和SGLT2i降低HbA1c幅度分别在0.4-0.9%、1.0-1.5%和0.5-1.5%（表2）。无论哪种降糖方案的选择，都应考虑到血糖达标。

表2 各类降糖药物特点对比

胰岛素与一些新型降糖药物可联合应用，机制互补的药物进行联合，对血糖达标更加有效。基础胰岛素和预混胰岛素均可与目前的3种新药联合应用。增加了DPP-4i、GLP-1RA或SGLT2i的降糖方案可以减轻胰岛素抵抗，减少胰岛素用量，一定程度上也能抵消体重增加，增加患者依从性。目前已有GLP-1RA与基础胰岛素的复方制剂，如甘精胰岛素利司那肽复方制剂，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液等，在胰岛素剂量使用相同或更低的情况下，降糖效果优于基础胰岛素，减少低血糖风险和体重增加。

寻找适合中国人的降糖方式

究竟何种方式才是适合中国人群的降糖方式呢？患者进行糖尿病治疗的选择会从多方面进行综合考虑，疗效、安全性和便利性必不可少，患者的意愿和经济成本也很重要。

 图2 糖尿病治疗方案的选择需要多因素考虑

依据中国2020版2型糖尿病指南的推荐，当患者血糖控制不佳或HbA1c不达标时，在生活方式干预的基础上，可开始药物治疗。首选单药二甲双胍口服，若仍不达标可根据具体情况选择联合用药：合并动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）者首选联合GLP-1RA或SGLT2i ；合并慢性肾脏病，首选联合SGLT2i ，次选联合GLP-1RA；合并心力衰竭，首选联合SGLT2i ，若不合并上述疾病，可选择其他不同类型降糖药进行联合^[1]。

胰岛素治疗分为2种情况，其一是短期胰岛素强化治疗，通常对于新诊断2型糖尿病患者，HbA1c≥9.0%或空腹血糖≥11.1 mmol/L者，可进行2周至3个月的短期胰岛素强化治疗；其二是常规口服降糖药物治疗3个月后 HbA1c≥7.0%，口服降糖药物血糖控制不佳者，可首先起始基础胰岛素或预混胰岛素1-2次皮下注射，若血糖仍不达标，可开始基础+餐时胰岛素或预混胰岛素多次注射^[2]。

图3 中国2型糖尿病患者降糖治疗路径

胰岛素和新型药物也可进行联合或组成复合制剂。有研究表明，胰岛素联合DPP-4i较单独使用胰岛素能明显降低HbA1c并减少胰岛素使用剂量^[3]。而基础胰岛素联合GLP-1RA作用机制互补，更加全面地控制患者血糖水平，能在明显降低HbA1c的同时降低体重，并减少低血糖的发生^{[5, 6]}。理论上说，SGLT2i降糖机制不依赖胰岛素，和基础胰岛素联合应用比较理想，低血糖事件减少^[7]。

组成复方制剂方面，德谷胰岛素/利拉鲁肽合剂是首个基础胰岛素与GLP-1RA的合剂产品。中国人群最新研究证实了合剂与单独应用德谷胰岛素或单独应用利拉鲁肽相比，HbA1c下降更多，达标率更高，同时低血糖风险低。和德谷胰岛素组相比，体重增加较少，每日胰岛素剂量更少^[8]。预混胰岛素，如门冬胰岛素30也可与新型降糖药物联合，疗效确切，既可作为起始胰岛素治疗，也可作为胰岛素强化治疗，同时医疗费用较低，安全性较好。

总    结

2型糖尿病发病率的不断升高，科学技术逐渐进步，市场和科技都催生了降糖药物的不断更新。无论对于胰岛素还是新型降糖药物，都应多维度进行了解。在进行降糖方案选择的时候，要结合中国人群的需求综合考虑，以HbA1c达标为核心，因人而异制定方案，经典流行适度融合。

★专家简介★

高妍 教授

• 北京大学第一医院内分泌内科主任医师、教授、博士生导师；

• 曾任北京大学第一医院内科副主任，内分泌科主任，检验科主任；

• 主要从事内分泌内科的医疗、教学工作以及有关甲状腺疾病和糖尿病的临床研究和实验室研究工作；

• 曾担任中华医学会内分泌分会副主任委员。

参考文献

1.中国2型糖尿病防治指南（2020年版）.

2.中华医学会糖尿病学分会, 中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南（2017版）. 中华糖尿病杂志, 2018. 10(1): p. 4-67.

3.J Yang, Q Tian, Y Tang, et al., Effect of Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibitors Used in Combination with Insulin Treatment in Patients with Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Meta-analysis. Diabetes Ther, 2020. 11(10): p. 2371-2382.

4.CS Kwon, E Seoane-Vazquez, and R Rodriguez-Monguio, Cost-effectiveness analysis of metformin+dipeptidyl peptidase-4 inhibitors compared to metformin+sulfonylureas for treatment of type 2 diabetes. BMC Health Serv Res, 2018. 18(1): p. 78.

5.F Giorgino, RC Bonadonna, S Gentile, et al., Treatment intensification in patients with inadequate glycemic control on basal insulin: rationale and clinical evidence for the use of short-acting and other glucagon-like peptide-1 receptor agonists. Diabetes Metab Res Rev, 2016. 32(6): p. 497-511.

6.H Fleischmann, R Goke, and P Bramlage, Addition of once daily prandial lixisenatide to basal insulin therapy in patients with type-2 diabetes results in a reduction of HbA1c as an effect of postprandial glucose lowering. Diabetes Metab Syndr, 2017. 11 Suppl 1: p. S91-S97.

7.J Rosenstock, A Jelaska, C Zeller, et al., Impact of empagliflozin added on to basal insulin in type 2 diabetes inadequately controlled on basal insulin: a 78-week randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Diabetes Obes Metab, 2015. 17(10): p. 936-48.

8.W W, 2020 ESAD. ePoster presentation 689.

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