昨晚听了几位mNGS行业大佬的圆桌讨论，语境轻松，说的也都比较中肯，是了解mNGS领域当下发展现状、未来发展方向的一个很好的学习材料。其中IVD化、本地化、自动化、合规化、产品纵深精细化管理等，有共通的地方。记录如下：
特殊说明：
1.本篇不做评论，为避免曲解讲者原意，以原始记录为主；
2.部分内容，笔者略做调整、删减，请尽量查看回放视频（如有）；
3.圆桌线上讨论，不必苛求讲者句句通顺、词词达意；
4.旨在行业交流，如会议方、讲者认为不妥，联系笔者删除；
5.特别感谢朋友-蔚蓝天空的支持；
王 珺 杰毅生物CEO
李永军 微远基因CEO
盖 伟 微岩医学CEO
贾雪峰 金匙医学创始人
李永军（微远基因CEO）：
mNGS方法学实际应用开始是在2016年前后，到今天将近六年时间，经历了从最基础的科学转化、零星的应用，到今天广泛的应用。预计今年全国mNGS的检测量在50万-60万这样一个水平。我觉得它发挥了很大的价值，同时也产生了很多的问题，从价值来说：mNGS对于重症感染、疑难感染的检测能力，包括对于新发病原、罕见病原的检测能力、非培养的方法学对于病原的检出能力的提升；2.mNGS检测结果与其他技术平台（培养、PCR、免疫等）检测结果不一致、临床判断不吻合；由于mNGS是直接检测，人的基因序列和病原的基因序列都能够捕获检测到，后续对于病原体的分型、相对定量、耐药、毒理、宿主基因的反应都会带来一些挑战，可能还要经过三到五年、或更长时间，才能把这个方法学的价值和临床应用发展清楚；医学检测本身有它自己的一些要求和检测逻辑，包括方法学的稳定性、可重复性、自动化、质量控制、通量、成本等，mNGS的本地化和IVD化十分重要。在我看来，NGS临床应用的IVD化和本地化，mNGS这个方向最有可能性、也是最急需的。与肿瘤基因检测在病理科、NIPT在产前诊断不同，mNGS主要就面向检验科（IVD和检验就在这个科室），所以mNGS领域是最有可能实现NGS的IVD化。通过对全国顶级医院的本地化合作，未来可见的3-4年内，每年实现1000w例样本量的检测，这种可能性是有的。近3年在行业众多企业的推动下，从3年前一个比较小的样本量，到现在每年大几十万的一个样本量，基本是一个爆发式、指数级增长；2018年前监管部门就对mNGS行业摸了一次底，当时的普遍结果比较糟糕，不能满足临床的需求；但经过3年多的发展和大家共同的努力，mNGS在帮助临床、挽救病患，有很多实际的案例，这个是对临床信心最大的鼓舞，包括对临床所认知的病原谱，都有所改变。以前培养法就可能是并不常见的一些东西，但不代表它不存在，所以对于临床感染病原谱的认知，mNGS其实也起到了很大的一个推动作用。从最开始的粗放的、大panel的宏基因组测序，慢慢到一些产品的细分场景应用。从领域的专家共识来看，检验科、感染科、急诊科、ICU等科室都参与了进来，发表了很多很高水平的专家共识，来指导mNGS的临床应用。技术本身很强大，声称一网打尽、不挑疾病类型、不挑标本、直接检测等。但功能的强大，在实际应用中也会带来一个问题：mNGS对每一个细分场景、每一个细分的应用都是无差异的吗？那我想这个答案一定是否定的。接下来需要我们做的是，在粗放的基础之上走向细分市场，走向更加精细化的产品开发和研究，从而能在每个细分场景之下去提供更好的、更高质量的这样一个报告。技术本身的复杂性，或者说功能的强大，和它面临的挑战永远是一把双刃剑，因为没有任何事情是看起来那么简单的。我们所做的这个事情，毕竟是最后给临床的，是临床大夫要去使用的。那么，临床要懂这个技术，其实非常重要的。我的理解，确实临床大夫实际上是非常的理解，很博学的。那么他们并不是完全不能接受一个技术有缺陷，现在在临床感染上像培养法，也并不是说所有的技术都是完美的，都有自己的缺陷，但为什么能在临床发展起来，源于临床对这个技术本身的理解，理解到这个技术本身，它的边界在哪儿。明白技术的优点、局限、边界，看到结果的时候，能够去更好地去分析，更好地去贴切病人本身的这样一个病症，从而解决自身的问题。所以宏基因组领域，需要产业界做大量的工作，帮助临床了解、理解这个技术。虽然现在做了很多工作，有了长足的进步，但是仍然不够，仍然需要继续努力。临床理解了，怎么使用呢？今天也谈了很多本地化的这个策略，本地化如何更好地实现，这也是一个挑战。宏基因组测序目前可能是40-50w的检测量，未来它是有潜力达到1000w。首先论证一下这个数据，对于未知病原体，宏基因组本身是一个大包围、全覆盖的检测，所以其实它应用场景很多，我们看到，几乎所有的科室都是有机会去应用。单就一个应用场景来说，对标培养法，不同的统计口径下，培养法的样本量基本上都是在1-1.5亿份这样的一个区间，所以1000w人份转化率就在10%左右，并不是一个特别夸张、或难以企及的目标。如果能达到千万级，对于整个mNGS技术平台来讲，是一个里程碑。目前NGS领域还没有一个单一单品能达到这个量级。从几十万到上千万人份，我们必然会面临一些挑战：mNGS技术本身比较新，大家都是从一个流程开始，去适配各种各样的样本类型、去检测不同的病原种类。但目前为止，还是有很多问题没有得到很好的解决，还没有完全符合临床的一些期待。所以在技术层面上，我认为在宏基因组还是有很多可以进一步挖掘的潜力。归根结底，mNGS是一个医疗诊断类产品，而不仅仅是一个实验室的流程，所以在技术迭代过程中，我们做到什么阶段，就该把这个流程标准化，形成一个IVD化的产品。如果我们能从一个流程变量了若干个IVD产品，那么，我们整个的业务模式也将从一个LDT的检测模式进入到下半场-IVD标准化产品的这样一个模式。在标准过程中，即使有这样或那样的专家共识，但都不是一个最官方最权威的一个标准，因为针对于一个临床检测类的产品而言，是有国家标准路径可以遵循的，即IVD注册申报的过程。所以，我们要严格按照整个法规流程，从回顾性的样本研究、一个验证到多中心的前瞻性的真实世界的数据研究，一直到最终的获批。这个过程是漫长的，也比较考验整个企业的决心、临床专家、审评机构的准备程度。但这个过程是需要的，需要我们同行一起去完成这一步跨越。如果形成了IVD化，IVD的产品是不是能够最终给到医疗工作者、检验科的医师去使用，这个过程中，我们还需要做大量的工作，比如本地化、自动化等。只有上述工作做到了，才有可能实现一个千万级的量级。我觉得一个行业发展非常快、得到了市场的认可，在进入下一个发展阶段，就应该更好的合规。如果要实现本地化，IVD化、产品注册是必然的。以现在药监局对于mNGS的审批规则而言，mNGS的获批还是会面临很大的挑战，需要我们去突破。NGS第一个临床应用的爆品NIPT，从2010年开始萌芽，到2014年开始有合规的迹象，到现在一年400多万的检测量，数据背后有一些借鉴意义。行业发展需要时间：NIPT和mNGS有一个很大的不同，NIPT基本是集约化的检测，集中在200-300家左右的产前诊断中心；并且对时效性要求没有那么高，mNGS面临的都是严重感染、复杂性感染的危重患者。如果要实现年检测1000w，它的检测会非常散。mNGS是一个很好的技术，但真正落到临床，还是挺困难的，对于检测科老师而言，技术太复杂，有太多需要质控的环节。所以从我们而言，我们会去做一些自动化的解决方案，做随到随检、针对单个样本、单个流程的一系列独立方案。我们认为，如果要实现年1000w人份的样本量的话，肯定不是当前的操作模式。所以从技术层面讲，期待各个公司一起推动这个行业的进步，比如到底需要多大数据量、应用什么样的数据平台、应用什么样的方式等，未来可提高的空间都很大。
产品IVD化、本地化、标准化，这条路径应该是比较清晰的；另一方面，在这个领域，大家可能都会布局一些新的产品，并不一定是基于NGS平台的，可能是更广义的技术平台，去做一些新的产品开发。最终，大家在细分领域会产生差异化。所以我相信，我们会在各种技术的工具包里、通过各种组合、去迭代出一些新的产品，包括各种灵敏度、检测范围、各种成本、不同时效的产品组合，去更好的适应具体的临床应用场景，满足临床对于特定适应症、特定场景的期待。所以，我认为未来最大趋势就是在这块，我们未来都会看到一些新的一些产品组合，这个是我的一个判断。现在mNGS领域确实进入了第二个阶段，可能大家对于这个阶段有自己不同的定位、不同的定义，这很正常。因为每一个行业、每一个领域，大家对于一个阶段的理解，都有自己的认知，有可能相同，有可能不同。在初始阶段，mNGS其实是一个粗放式的大单品，概括来说，就是一网打尽、无所不测。经过这个初级阶段以后，像任何行业的发展阶段、发展规律一样，就会产生分化。未来我们这几家各自发展出不同的路径，在某种意义上不是完全同样的、甚至是不同行业的企业，都是有可能的。下一步，向纵深化发展、精细化发展是必然的。我理解有这么几个方面：感染这个领域非常复杂，有中枢神经系统、呼吸系统、泌尿生殖、消化道感染等等不同的场景，不同的场景，就面临着不同的临床意义，同一个病原微生物在不同的场景里面的临床意义也不同。从产品细分角度来讲，这些都是需要精细化管理的，临床应用解决方案有不同的方向。初始阶段，尤其在前几年，我们就只管把这个标本检测出来，检测出来以后，把病原微生物一列，就给临床医生看。至于谁是致病源，需要临床自己去判断。现在已经过了那个阶段，我们作为企业，要让这个技术更好的被临床应用，更好的解决临床病患的问题，还是要推动、解决这个问题，不管是以企业为中心，还是以临床为中心，MDT的模式是一个发展方向。在未来，我们也会有一些这样的方向，去更好的推动临床报告的解读工作。做得好坏、时间快慢先不说，我觉得这是应该推动的一个方向，对于本地化，我们也做了很多的工作，我们也是基于对感染这个领域的一些理解，去开发一些自动化的产品。mNGS对时效性要求非常强，因此对于自动化的需求还是比较强的。当然，从不完美到完美，需要一个阶段。我们希望它的实用性比较强，让更多的实验环节囊括在自动化的设备里，从样本的预处理就进入自动化的环节，真正做到“样本入，结果出”的解决方案。当然，不能一下子解决所有的问题，可以考虑解决其中一个赛道的一个问题。很多事情是一把双刃剑，需要我们做一个抉择。通过不断的技术迭代、整个行业的努力，一步步向前。任何一个企业，把每一个方向都做好可能是比较难的，最后产生分化是必然的，精细化的纵深发展也是必然的。那么，可能并不需要一个高大上、大而全的产品，能把几个小的细分产品做成拳头产品，很好地满足临床的需求，我想这是一个很好的发展方向。
主持人：为什么您会觉得mNGS产品必然会IVD化？检测属性：检测的时效（时间要求希望是24h）、生物安全的考虑；这两个属性决定了mNGS在医院检测需求、迫切性是更强的；现在国内基于培养方法学的病原检测量，一年在1.5个亿左右（只看三级医院；不含pcr、新冠检测）。病原体检测样本量的天花板比较高，实现每年1000-3000w的mNGS检测量，还是有可能的。只有样本量大了、检测更快了，本地化的可能性和规模效应才会出来。这是基于几个客观事实的一个基本判断。
二代测序、三代测序，并不是一个代差的概念，无非是测序原理上不同的区分，我们应用的技术手段，更准确的叫纳米孔测序，总的来讲，还是基于NGS这样一个技术平台去开发产品。可能纳米孔测序当前仍有一些局限性，比如成本、准确性等等，但是既然我们选择用测序这个技术平台去切入病原检测这个分子诊断领域，那我们愿意去主动的率先尝试一些新的技术平台，产生一些新的可能性。纳米孔的长读长、快速这两个特点，可以弥补现有产品的一些局限性，比如通过长读长，去抓取一些新的信息。在这个过程中，我们也进一步优化我们的技术，去弥补它的短板，倒逼我们做一些技术创新的工作。未来，也会有一些比较适合纳米孔测序的一些场景出现，这是我们的一个探索。
主持人：QPCR和mNGS在病原微生物检测上的关系？每一个检测产品都会有自己的一个特性的组合，包括它的准确性、时效性、检测范围等，所以会导致它应用场景不一样。我认为mNGS最主要对标的，还是培养法，即相当于是完全没有任何概念的情况下、完全未知的情况下会用到。QPCR，比如我们现在每天在做的新冠核酸检测一样，它实际上是一个验证性质的；如果加上多重pcr，比如十几个位点，我认为它还是一个在一定范围内的、规模性的验证，它仍然没有脱离验证这么一个场景。如果我们再增加一些位点，比如说靶向测序tNGS等，我们可能是在已知的范围去做筛查。所以其实，每一种性能的逐渐提升，必然会用一些其他的性能去做交换。比如整个反应体系的复杂度、灵敏度，成本等等。所以，我认为mNGS和QPCR谁也取代不了谁，各有各的应用范围。
主持人：为什么会利用NGS去做新冠检测的注册报批工作？2019年底的新冠，我们也是最早发现的，当时是和武汉中心医院、中国医学科学院协和医院合作，发布了全球最早的新冠基因组序列。所以后来，我们也加入到新冠的应急项目中。决定选择用宏基因组的方法学去做新冠检测的注册报批工作，其意义在于打开合规的大门，为后续的mNGS产品注册报批迈出一步。虽然针对新冠这个应用场景，NGS的检测方法不太合适，成本比较高，但对于病毒的溯源、突变的监测，还是有很大的帮助。
1.共建库的概念的出发点，是让患者的支付可及性更好一些，不用让患者再让一个概率比较低的RNA病毒，去多支出一份检测成本。这是整个技术的开发原点。2.从数据相关的理论支撑来看，中检院在2017年牵头组织了一个大的项目，各家企业都有参与，得到了一些很详实的数据。其中，有关于测序数据量与病原检测灵敏度的关系的论证。大概5M的测序数据，就能够在一个病原含量较低的情况，实现和PCR类似灵敏度的检出。这是一个数据基础。现行我们商业化的测序数据，基本都在20M左右。这也为共建库提供了数据、理论的支撑。3.从实现方式来看，现在有一些原材料的供应商已经在提供共建库的试剂，各家方案也有所不同。这里面涉及两个关键环节：核酸提取的环节、建库的环节。理想的方案，核酸提取做到“共提取”，同时建库也做到“共建库”。现在对于“共提取”一块，对于某些样本，存在一些难度，需要进一步研究；对于“共建库”来说，需要解决内部一些相对复杂的问题。最终实现在宿主去除条件下，共建库以后，不会产生数据量的相互侵占。
主持人：mNGS行业尚未发展成熟，价格已内卷如此，大家怎么看？任何行业都有竞争的这个阶段。mNGS过去几年已经经过了充分的临床验证，得到临床认可。在发展过程中，它必然会经历一些混沌的阶段，一些竞争的过程。那我相信，在行业还不是那么规范的时候，会有一些鱼龙混杂的技术流派，不可避免会出现一些所谓的内卷，但我想这个行业，无可无可厚非的是，它对临床是有很大的帮助，解救了很多危重感染患者的生命。所以，在未来，契合我们今天讨论的主题，如何去合规化、如何去更好的本地化，这些都会慢慢的把当下内卷的状态拉到一个正常的阶段。我会认为这是一个临时的阶段。我对mNGS去做感染这个方向的未来趋势是有信心的。因为我认为，这个行业的动力，并不是单纯利益驱动型，行业的逻辑，还是因为我们的技术创新和突破，解决了一些临床的问题。同质化这个事情也不会是一直一成不变的。在座的几位，都会孜孜不倦的去突破，去迭代自己的产品，去更好的满足临床需求。我们也在和客户交流，真正决定了我们的医生或者患者来购买这样一个服务或产品的逻辑，还是在于它解决了现实的临床问题，而不在于说，因为这个价格很便宜或者降价等。所以，我认为其实这件事情，还是要通过产品的差异化和产品的不断提升来真正的解决。另外，我觉得我们行业虽然看起来有点卷，其实主要因为我们还有很多事情还没有做，比我们卷的行业有的是。刚才我们也论证了，进入到IVD、或标准化这样一个阶段，有助于我们这个行业摆脱内卷。因为随着标准的建立、合规的制度，行业的门槛会提高，必然也会淘汰一些没有及时跟进的厂家，给真正努力突破、合规化的企业更大的市场空间。第一，正确认识“内卷”，这是任何一个行业都会经历的一个发展阶段，是行业和事物发展的一个基本规律。所以首先要正常看待、理性对待。第二，内卷的过程，也有助于筛选一些坚定做好产业化的一些企业，以及一些真正想为临床做点事儿的从业者。这也是一个修行的过程。第三，我也深以为这不是一个利益驱动的行业，而是一个需求驱动的行业。尤其是一些ICU、呼吸重症患者，对于我们来说是一份标本，对于患者来说，就是一个生命，是整个家庭未来的幸福。这个临床应用场景，是刚性需求。医疗行业有它自己的规律，就任何一个药品、诊断产品而言，它的生命周期通常都是八到十年。但是，NGS这个领域成为整个医疗行业的一匹黑马，无论是技术、还是商业模式上都是一个颠覆式的发展。但这几年，特别是肿瘤NGS领域，我们看到的数字，上市的企业和准备上市的企业，都有大幅的亏损，相应的企业的市值也受到很大的挑战。我认为这种商业模式其实是不可持续的。那么对于mNGS而言，我们能不能打破这样一个僵局，我觉得是有机会的。其一临床的需求是更加强烈、迫切的；其二，整个行业还没有像肿瘤NGS行业竞争那么大。当下mNGS行业就像四五年前肿瘤NGS行业的发展阶段，今年这样的大环境下，包括整个经济环境都会爆冷，这种情况下，资本的冲动会减少、理性的考虑会增加。因为我们知道，资本是行业发展的助力，也是竞争恶化的推力。所以，我想今年我们都会有深入的思考，会回归到一些相对理性的阶段。玩家不会像肿瘤NGS那么多，头部效应也会更好的出来。支持发起行业倡议，规范行业发展，避免恶性竞争、恶性事件。
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