非正经科普之：单臂提篮又打伞，还要头对头，Me too Me better

Original 木易基因江湖 2023-04-28

收录于合集 #江湖资料 26个

本文可能是一篇科普文，也是笔者学习笔记分享，自觉浅显易懂，非临床试验专职人员均为受众；专职人员请绕道，慎重拍砖，以免打击笔者积极性，搁笔歇业。

日常工作中，我们经常会接触到各种各样新鲜的概念，比如在肿瘤早筛领域，燃石、世和、和瑞等多家头部公司耗巨资开展数万人前瞻性、队列研究；比如伴随诊断领域中常设计篮式试验、伞式试验；肿瘤新药研发中开展单臂试验、头对头试验；开展真实世界研究等。

尽管可能我们并非临床研究部门，对这些概念的理解，仍然有助于我们理解当下行业发生的事情。（再不济，至少可以听懂周边部门汇报时在说什么黑话；也可以在新人面前不经意间甩两个词，然后以老炮自居）。须知，不管概念如何新颖、试验设计如何复杂，其中的基本要素和设计逻辑是相通的。这也是本篇的要点。

先尝试回答一个问题：如何证明一个药是否有效？（类似：如何证明一个医疗器械产品、IVD产品是否有效？）

你感冒了，吃了感冒灵，感冒好了。你竖起大拇指，赞叹道：“这药真管用！”

这是一个最简单、朴素的推导。

但有朋友会提出质疑，“上次我感冒了，吃了感冒灵没用，最后还是到医院打针才好。你好了，主要是因为你年轻，抵抗力好。”

这里会带来两个疑问：

1.同样的“感冒”，同样的药，为什么你吃了有用，他吃了没用？

2.你的感冒到底是因为吃药好的，还是自愈的？

回答这两个问题，可以采取几个方法来求证：

1.自我求证：

（1）想想之前，是不是每次感冒，一吃这个药就立即好转？，如果之前每次感冒吃了这个药都会立即好转，我应该增强判断的信心，这个药有效。

（2）再感冒时，吃这个药是不是立即就好转；或者不吃这个药，病程是否会延长。

2.向他人求证：

问问周边朋友，同样感冒吃这个药，如果10个人中有8个人都会好转，“有效”的证据就会加强；反之则不成立。

这就是我们判断一个药是否有效的生活经验，无需掌握晦涩的概念、深奥的理论。但几乎所有的临床试验方案最重要的部分都蕴含其中。

在这个案例中，首先想想我们的目的是什么：判断一个药的疗效？

可能还有其他什么目的呢？如果是为了确定药的最佳剂量？方案设计可能就变成这样：

可见，目的不同，采取的方案就会有很大的差异。

除药物临床试验外，还有医疗器械、IVD的临床试验，不同试验有不同的目的，总体而言，试验的目的是找到更安全、有效地（1）预防、（2）诊断、（3）治疗疾病的方法。预防、诊断、治疗代表了3个不同领域，而安全性、有效性是两个最重要的评价维度，均有详细的评价指标。安全性是前提，有效性是基础。

明白了这个大的目的和框架，接下来要考虑的是，如何进行方案设计，让数据更能客观反映出真实情况，尽量排除个体差异、减少主观判断。

在理想的情况下，我们可以像在大学或研究生阶段做实验一样：

为了实现不同目的，可以设置不同的对照组；
为了排除个体差异，可以增大样本量，并进行随机处理；
为了减少主观判断，可以采用盲法、随机处理；
最后进行统计学分析，得出结论。

所以，临床试验与科学实验的逻辑是相通的。

回归到最初的例子，为了证明感冒药有效，除了生活的经验判断外，还可以施展一下20年义务教育的成果，设计下面的实验：

选取10000名症状相同、背景类似的（年龄接近、无基础疾病等）患者，随机分为A、B两组，A组给药，B组不给药，一段时间后，统计AB两组的疾病治愈情况，分析2组是否具有统计学差异。

这是一个典型的随机平行对照试验方案。

为了进一步控制偏倚，或出于其他目的，方案还可以做以下变化：

1.对照组的变化：

（1）为了克服参与人员心理因素形成的差异，对照组给与安慰剂；

（安慰剂是一种虚拟药物，其剂型、大小、颜色、重量、气味、口味等都与试验药物尽可能保持一致，但不含试验药物的有效成分。）

（2）为了对比和已上市同类药品的效用，对照组可选用已上市同类药品，这就是所谓的头对头，脚对脚，正面竞争看疗效之头对头试验；

（3）为了回答给药方案中剂量是否合适，可采用多剂量对照；

2.盲法的选择：

盲法指受试者、研究者或其他人员不知道自己的分组及接受何种措施，其最主要目的，是为了避免参与人员评价结果的主观因素的偏倚，及安慰剂效应。

（1）非盲（开放）：不设盲，各方都知道自己的组别及干预措施；

（2）单盲：对受试者设盲，受试者不知道自己的组别及干预措施，而研究者清楚；

（3）双盲：受试者和研究者均不清楚；

（4）三盲：受试者、研究者及其他相关人员均不清楚；

（5）揭盲：在试验结束后揭秘答案；

对照、随机、盲法等，这是临床试验设计中最基本、也是最重要的概念。对应的是可以设计不同的对照类型、不同的设盲措施、不同的随机化实施方法，然后嵌套到各种不同的试验方案中。

理想情况，任何试验都可以按这种方式进行大人群、盲法、随机、平行对照试验，试验结果可信度也较高。但现实操作有现实的难度，需要根据具体情境做出一定妥协与让步。

主要的考虑有以下几点：

人不是小白鼠，要考虑受试者获益与风险，特别是对于中晚期肿瘤患者、罕见病患者、危重病患者，需要考虑试验处理是否会延误病情、延误治疗；
受试者是否足够数量、容易招募，比如一些罕见病患者；
经济性：项目整体投入可控，或一个项目设置多个目的；
项目周期控制；
其他笔者还未想到的。

基于以上方面的考虑，现实中不一定能招募较多数量的受试人群（罕见遗传病、罕见肿瘤人群等），不一定能设置平行对照（如晚期恶性肿瘤患者）、不一定能设盲（比如涉及放射性治疗、手术治疗等，无法使研究者或受试者处于盲态）。这种情况下，就摆烂不干了吗？现实的困难当然难不倒聪明的人类，于是衍生出了各种类型临床试验方案设计，需要在理想与现实、科学性与可实操性中做出平衡。

这些临床研究/试验方案包括但不局限以下类型（分类不一定合理，甚至可以相互嵌套出现，所以主要关注各种类型的主要特征、优点及局限性、适用疾病种类等）：

再具体到某一个具体的临床试验，还需要细化：