体外诊断试剂产品研究、开发、注册审批的逻辑过程
体外诊断试剂产品研究、开发、注册审批的逻辑过程
老败认为，普遍意义中的“产品研发”是一个广义概念。它实际包含了“研究”与“开发”两个含义。“研发”的英文，“Research And Development”，经常简称为“R&D“，更确切地表述了“研究”与“开发”的关系：“R”与“D”是用“&”相连接的，前后并列的两项工作。
1、产品研究与开发的区别
“研究”与“开发”工作需要相区分、并列，是因为它们关注的要点与思维方式有相当大的差异。
产品研究阶段的主要工作是实验方法学原理可行性的实现与验证。它与学术科研有比较高的相似性。天马行空、脑洞大开的想象力和创造力，广博的知识面与好奇心、探索精神都是非常需要的。
产品开发工作，是把一项原理可行的检测实验，转化为可以应用于临床诊断的，高度可靠的工业产品的工作过程。 这个工作过程必须遵循一定之规，整个过程对法规符合性，科学合理性、逻辑严谨性的要求非常之高。并且产品技术人员要对监管评审的思维理念有充分的理解才能做到因势利导、投其所好、事半功倍。否者，以自己的独到见解，一己之力去挑战当前行业与审评员的固有观念是鸡蛋碰石头！
鉴于“研究”与“开发”两种工作性质对人的思维方式与基础能力要求有显著的倾向性差异，建议稍有规模的企业最好把这两样工作，根据技术人员的专业素质特长布置给不同人员、小组去做。企业规模再大一点，可以分别到两个部门去做。这样可以更好地实现术业各有专攻，专业的人做专业的事，提高产品研发效率。
一个检测产品的建立，首先是产品研究阶段，进入这个阶段之前我们需要尽量搞清楚这样10项信息（后4项也可能在研发过程中修改、确定）：
检测的靶标物质是什么？目标生物标志物是什么？ 检测的临床生物样本是什么？ 检测是否需要定量？定量精度需求是什么？ 靶标物质在样本中的丰度如何，即所需的最低检测限大约是什么？ 临床生物样本中主要的干扰物质是什么？ 样本的采集、储存、运输的条件、时限要求是什么？ 检测从开始到完成的时限要求是什么？ 检测产品的成本要求是什么? 检测操作对使用者的技能，设备要求是否存在限制？ 知识产权要求、限制是什么？
有了这些信息输入，构成了所需产品在检测性能、技术性能、检测成本 、应用场景等各维度的限制边界，研发人员就可以基于自己对当前检测技术的了解和企业的技术特长，去选择、改进相关的技术方法，尝试实现这个检测。
这个尝试过程可以从理想条件下的模拟样本、最昂贵的仪器设备、最优质的原料、耗材开始，以试错实验一步步地向边界目标逼近。直至能够做到在少量（几十个）临床生物样本中 ，在上述10条所规定的边界条件下实现检测目标产品研究阶段即可宣告胜利结束，转入产品开发阶段。
产品研究工作是整个体外诊断试剂产品实现过程中从思维方式到实施过程都与学术科研相似度最高的一个阶段。
从学术机构初出茅庐的年轻人，只要受过良好的科学思维训练，具备扎实的实验研究功底，具有好学肯干的工作态度，认真理解、仔细体会诊断试剂的产品需求与学术科研的差异（比如：高度的稳定、重复、抗干扰性能是前者最基本、最重要的要求，而后者可能更重视技术性能峰值），就可以很快上手。
而下一个阶段，产品开发，尽管其工作内容在形式上主要也是试错实验，但工作目标，思维方式都与学术科研有很大不同。很多学术科研中基本可以忽略的问题，在产品开发中都是事关成败的关键问题。别说学术科研机构，刚毕业的学生，即使大学教授，没有相当时间的熟悉与适应过程，也是无法独立胜任产品开发工作的。
2、产品开发的工作内容与目的
体外诊断试剂是在世界各国都受到政府严厉监管的商业产品，必须通过注册审批，产品方可上市。而体外诊断试剂产品注册审批所关注的内容有两块：临床前研究、临床研究。
主要原材料研究 生产工艺研究 阳性阈值的设定 阳性阈值的验证 干扰物研究（其实是验证） 质检方法与质检标准的研究 产品的生产转化与试生产 产品的全性能验证 产品稳定性研究 （其实是验证） 注册检验（简称“注册检”或“注检” ，是产品技术性能的终极考核）
可能行外人士会感觉有点意外，监管者（药监局评审员）对产品研究的过程并不十分关注。诸如历经艰难困苦、百折不回，一步步改进配方，优化技术参数，提升检测性能之类的精彩故事他完全不在乎。你讲给他听，也不会对产品获批有任何帮助。
对产品研究工作，只需（且必须）在注册申报资料中向评审员提供概要、总结性的研究数据，以展现研究达成的产品技术性能可以满足该产品应用效能的需求就可以。监管者所真正关注的，是你如何把产品研究成果转化成为临床有效的产品，并确保稳定可靠地持续生产出来。
所以，他会依据质量管理体系（ GMP ）的要求，仔细审视产品开发过程中每一个步骤的逻辑合理性与研究数据的有效性，以确保产品开发的全过程是合理、严谨、有效的，并且良好生产是持续可控的。只有过程中的每一步都是合理、有效的，最终的优良结果才是真实可靠的，其监管逻辑非常明确合理。
3、注册检的意义与变化
体外诊断产品完成产品开发，生产转换，三批试生产，注册检之后，产品的临床前研究阶段即告完成，可以进入临床研究阶段。
这里有必要对产品开发阶段的最后一项工作，注册检多讲几句。在旧的法规要求里，注册检是产品临床试验、注册申报之前的强制性要求，是必须通过的技术性能测试。并且要由具有资质和技术能力的官方机构，即国家或省级的检验鉴定研究院所来实施。产品创新度太高，以致各地方检验鉴定研究所都不具备评估技术能力的产品，由国家级机构即中国检验检定研究院（简称中检院）实施。
注册检是对产品技术指标的考核。通过了这个考核，则确认企业按照质量体系生产出来的产品确实能够达到企业自己对该产品预设的技术指标。这个考核不涉及对产品临床效能的评估。
但是，对一个前所未有的创新产品，只有当中检院的专家确信企业为产品所设定的技术指标确实能够满足，甚至超出达成该产品预期临床效能所需要的技术水平时，他才会答应给你做注册检。显而易见，说服中检院的专家并不容易，他答应给你做注册检并最终考试通过，其实是对你产品技术指标设置合理性的一种认可与背书。所以，在生物医药行业里，产品通过注册检被认为是通向产品注册获批道路上的一个重大里程碑事件。
最近，几个月前，体外诊断试剂管理法规发生了重大调整。官方机构的注册检不再作为强制性要求，而成为一个由 “第三方” 实施的可选项。第三方注册检报告作为注册申报中的支持性参考资料而存在。所以，在新规下，理论上企业对试生产产品自己做了全性能评估检验就可以继续进行临床试验，然后向药监局进行产品注册申报。
对这一改变，业内人士的普遍看法是：法规条文的改变确实重大，但在现实操作层面，以前该怎么做，以后最好还是怎么做。因为，从药监局评审员的角度，中检院的作用是帮他把好技术关。有中检院注册检的背书，评审员的责任压力可以减轻不少。如果缺失了这个背书，压力全集中到评审员头上，他在巨大压力之下，就不得不对你的产品拿着放大镜横挑鼻子竖挑眼，甚至鸡蛋里面挑骨头。而评审员这一关，是整个产品注册申报过程中的最后一关。前期产品开发、临床试验以千万计的资金已经投进去了，一旦此时在产品技术层面发现重大缺陷，整个大厦瞬间垮塌，这个风险实在没必要去冒。
通过注册检是体外诊断试剂产品开发完成的标志。产品就此定型，产品技术要求，关键原材料，关键工艺不许再有更改。后续临床试验所使用的产品，必须按照这些既定的技术方法与技术条件，在GMP 规范下生产出来，才能有效支持产品的注册申报。这些一旦有所变更，则注册检作废，动辄百、八十万的成本投入与至少半年的时间作废。
在医疗器械质量管理体系的术语中， 临床试验被称为对产品的“确认” 。只有在临床试验中表现良好，才能确认产品是临床有效的，才能够获得注册审批。
4、产品注册临床试验
体外诊断试剂产品的注册临床试验，在研究设计上可以有“观察性”与“干预性”两类。
在 “观察性”研究中，并不按照待考评产品的检测结果对患者施加任何治疗措施。只用待考评产品和“金标准”方法对同一批临床样本进行检测，然后按样本配对考察两种方法的检测结果一致率来评判待考评试剂是否可以满足临床性能要求 。
对尚不存在“金标准检测方法的创新型检测产品，则需要设计干预性临床试验，依据待考评产品的检测结果对患者进行治疗，并根据疗效判定待考评产品的临床效能。
干预性临床试验显然在伦理委员会这一关要难过许多。首先，你得拿出前期的临床科研证据，至少是单中心、中等样本量的干预性研究，表明你的创新产品有足够高的安全性，并且是大概率可以使患者获益的。并且，在注册临床试验的研究设计上还得保证对照组患者至少可以获得当前临床常规水平的治疗，不可以遭受额外的风险与损害。
需要注意的是，按照法规原则，即使当前尚不存在可以全面评价创新检测产品的“金标准”方法，因而设计了干预性临床试验来证明产品的临床有效性。同时，还是要找一个当前与之最近似的检测方法来做技术性能的对比观察。
注册临床试验，经常是体外诊断试剂产品开发过程中耗时最长，资金花费最大的一个阶段。经典、常规 、样本来源容易的二类产品或许可以几个月搞定，创新型三类产品，如果需要追踪患者的临床结局， 多中心临床试验做上两、三年是经常的。其中各种失误、事故、合规性风险、医患纠纷风险 …… 时常会出现一招不慎，满盘皆输 ，前功尽弃的危机，亚历山大！
5、产品的药监审批
完成了临床试验，各研究中心出好了研究报告。与临床前研究资料整理在一起，就可以向药监局递交注册申报资料了。 一类产品无需注册检和临床试验，把资料在（地级）市局备案就可以；二类产品由省局审批；三类产品由国家局审批。
一年多前的新规，增加了预审流程。企业可能被告知需要对资料做些补充、完善才能通过预审，给予“立卷”。立卷后进入正式审查。新规是：临床前研究与临床研究由药监局评审中心两个部门（审评六部与临床二部）各出一个评审员小组分别审查。
不要幻想审查可以一次通过，这种情况历史上从没出现过，将来也不会出现。审查后会通知企业对申报资料进行解释和补充。这个步骤称作“发补”，“发回以补充资料”的意思。临床前研究与临床研究数据的有效性、充分性都可能被质疑，都可能被要求补充研究、补充数据。一年之内，企业必须将评审员所要求的资料补齐。他们再审，满意了给你批证。仍不满意，则驳回注册申请，产品开发失败。
从递交申请资料到产品获批发证的过程耗时，国家药监局每月都有统计。最近的统计（2022年3月）是365个工作日，大约相当于1.5个自然年。大家在做产品时间规划的时候对此需要有客观的预期。
上面就是体外诊断试剂产品从产品研究 到注册获批的逻辑过程的概述。对三类产品，即使是个没啥创新性的me too产品，这个过程走上三年也不算多。创新强、临床试验难做的三类产品，这个过程搞上五年很正常。总计花费，最常规的三类产品也得几百万。创新、复杂的三类产品没几千万下不来。