氨基酸代谢障碍之枫糖尿症msud
氨基酸代谢障碍
枫糖尿病(MSUD) 是一种常染色体隐性遗传有机酸尿症/氨基酸血症疾病，由支链酮酸脱氢酶(BCKD) 缺陷引起，BCKD 催化支链酮酸的分解，这些酮酸由支链氨基酸(BCAA) 的分解形成，使亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸这三种氨基酸代谢受阻，产生代谢物沉积在人体内，引起人体循环代谢障碍，造成酸中毒、高血氨、高乳酸等代谢危机，严重的会引起癫痫、昏迷、死亡等，轻症会引起孤独症、智力障碍、抑郁症等病症。
MSUD是一种常染色体隐性遗传病
患有 MSUD 的孩子的每个父母都携带一个 MSUD 异常基因和一个正常基因。父母被称为“携带者”，由于正常基因是显性的（表达的），因此不会受到疾病的影响。患有 MSUD的孩子从父母双方那里都获得了异常基因。当父母双方都是携带者时，每次怀孕都有四分之一的机会婴儿会从父母双方那里获得异常基因并发展为 MSUD；婴儿有四分之二的机会获得一个异常基因和一个正常基因，从而成为 MSUD的携带者；婴儿有四分之一的机会获得两个正常基因。具有两个正常基因的人不能将 MSUD 传给他们的后代。由于患有 MSUD 的人有两个异常基因，因此该人所生的孩子将自动成为携带者。但是，孩子不会有 MSUD，除非另一方父母也有 MSUD 或者是携带者。
枫糖尿病包括经典型和变异型
经典 MSUD 的症状通常在出生后的第一周内很明显，包括喂养不良、易怒以及尿液和耳垢中有枫糖浆的特征气味。几天之内，婴儿可能会失去吸吮反射，变得无精打采，发出尖锐的哭声，并变得四肢僵硬。疾病和感染在任何年龄段都可能导致危及生命的代谢危机。如果不进行诊断和治疗，症状会迅速发展为癫痫发作、昏迷和死亡。
二、类型
MSUD 的变异形式较温和，通常直到疾病和感染导致症状出现后才被诊断出来。在变种类型中，发育迟缓可能是第一个注意到的症状。
五种一般分类用于识别 MSUD 的类型：经典型、中间型、间歇型、硫胺素反应型和脂酰胺脱氢酶缺乏型（E3）。这些术语指的是受影响儿童体内存在的酶活性的数量和类型，在每个分类中可能会有很大差异。
1.经典型MSUD：
在典型的 MSUD 中，存在很少或没有酶活性（通常低于正常值的 2%），患有典型 MSUD 的婴儿会在出生后的最初几天内出现症状。他们通常对 BCAAs 的耐受性较差，因此必须严格限制他们饮食中的蛋白质。此类型由编码E1-α、E1-β和E2的基因发生致病突变引起，残留酶活性小于3%。新生儿通常在出生后48小时内出现酮尿症，并发生新生儿脑病，表现为易激惹、喂养困难、呕吐、嗜睡和肌张力障碍。到4日龄时，神经系统异常包括嗜睡和易激惹交替出现、肌张力障碍、呼吸暂停、癫痫发作和脑水肿征象。根据喂养方案中蛋白质含量的不同，初始症状有可能直到4-7日龄时才出现。母乳喂养可能使症状发作的时间推迟至第2周。
代谢性中毒发作可能发生于受累的较大婴儿或儿童，这些患儿通常通过营养管理来控制病情。这些发作往往由内源性蛋白质的分解代谢增加引起，间发性疾病、运动、损伤、手术或禁食都可能诱发内源性蛋白质分解代谢增加。临床表现包括上腹部疼痛、呕吐、厌食和肌肉疲劳。偶见胰腺炎。神经系统征象可能包括多动、睡眠紊乱、昏睡、认知功能下降、肌张力障碍和共济失调。在急性失代偿病例中，已报道过类似Wernicke脑病的临床特征。脑水肿和脑疝可能导致死亡。
2、中间型 MSUD
中间型 MSUD 是该疾病经典类型的变体。中度 MSUD 患者的酶活性水平较高（约为正常水平的 3-8%）。他们通常可以耐受更多的亮氨酸。然而，当生病或禁食时，患有中间型 MSUD 的孩子的反应就像患有典型 MSUD 的孩子一样。中间型和经典型 MSUD 的疾病管理相似。与编码BCKDC的E1-α组分的基因发生致病突变有关。残留的BCKDC活性通常为正常水平的3%-30%。患者可能在任何年龄出现症状。酶活性较高的患者，症状出现较晚，有的患者学龄期、青春期或者晚年发病，发病有的是突然摄入大量蛋白质，比如因为健身或者营养不够所以补充蛋白粉，还有的患者因为饥饿、疾病手术等原因发病。
临床表现以急性神经系统症状(易激惹、肌张力障碍)和不同程度的发育迟缓为特征。部分患者可能出现癫痫发作。极少数情况下，患者出现急性代谢失代偿。
3、间歇性 MSUD
间歇性 MSUD 是一种较温和的疾病形式，因为存在更大的酶活性（约为正常值的 8-15%）。由编码E1-α、E1-β和E2的基因发生致病突变引起，受累患者的生长和发育正常。他们通常在分解代谢应激(包括中耳炎等间发性疾病)发作或蛋白质摄入增加期间表现出酮症酸中毒。同时特有的枫糖浆（或焦糖）气味变得明显，孩子可能会进入新陈代谢危机。在上述发作期间会出现神经毒性体征，包括共济失调、嗜睡、癫痫发作和昏迷。如果没有得到正确的识别和治疗，可能导致死亡。
4.硫胺素反应性 MSUD
硫胺素反应性（维生素B1）给对硫胺素有反应的儿童服用大剂量的硫胺素会增加分解亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸的酶活性。在大多数情况下，这种更罕见的 MSUD 只需要适度的蛋白质限制。残留的BCKDC活性通常为正常水平的3%-30%，与编码BCKDC的E2组分的基因发生致病突变有关。焦磷酸硫胺素是维生素B1的细胞内产物，可通过改变BCKDC构象增加其稳定性。这可使某些突变BCKDC的生物半衰期延长、残余酶活性增加，因而补充维生素B1对一些患者有效。硫胺素反应型MSUD的临床表现与中间型MSUD类似。虽然该表型称为硫胺素反应型MSUD，但单独补充维生素B1通常无效，还需要限制饮食中的BCAA来控制代谢。仅报道了1例病例显示硫胺素治疗确实有效。患者可能在任何年龄出现症状。酶活性较高的患者，症状出现较晚。
临床表现以急性神经系统症状(易激惹、肌张力障碍)和不同程度的发育迟缓为特征。部分患者可能出现癫痫发作。极少数情况下，患者出现急性代谢失代偿。
5. 脂酰胺脱氢酶缺乏型（E3）
这是一种罕见的MSUD类型，临床表现类似中间型，由编码BCKDC的E3组分的基因发生致病突变引起，患儿除支链α-酮酸脱氢酶活力低下外，其丙酮酸脱氢酶和α-酮戊二酸脱氢酶功能亦受损，故伴有严重乳酸酸中毒。一般在出生数月发病，逐渐出现进行性的神经系统症状，如肌张力减低、运动障碍、发育迟滞等。尿液中大量排出乳酸、丙酮酸、α-酮戊二酸、α-羟基异戊酸和α-羟基酮戊二酸等；由于丙酮酸的大量累积，血中丙氨酸浓度亦增高。本型患儿限制蛋白和脂肪摄入，应用大剂量VB1等治疗均无效。
1.新生儿期筛查：足跟血检测，血中亮氨酸浓度高于正常值，立即检测尿中支链酮酸排出量。
2.生化检测：对临床拟诊患儿应进行电解质和血气分析，如有代谢性酸中毒和阴离子间隙增宽，应进行血和尿液的氨基酸和有机酸分析。部分患儿在急性期可有低血糖。
3.氨基酸和有机酸分析：（血尿串联质谱）应用GC-MS对患儿的血、尿（血氨基酸、肉碱和尿有机酸）定量检测可确诊。检测血氨基酸中亮氨酸、异亮氨酸与别异亮氨酸指标，以及缬氨酸(Val)与苯丙氨酸(Phe)的比值 Leu/Phe，Val/Phe，Leu、Val。；尿液中支链α-酮酸水平(3-羟基丁酸、2－羟基异戊酸、2－羟基-异葵酸、2－羟基－3甲基戊酸、2－酮－3－甲基戊酸、 2－酮-异己酸)升高。
4.酶学检测：可检测培养的成纤维细胞、淋巴母细胞支链酮酸脱氢酶复合体的活力。
5.DNA基因分析：对临床指标有特异性的患者在特定的基因点位分析，对已知突变类型的家庭成员，可用PCR扩增DNA后用标记的寡核苷酸探针检测。
6.脑部常规检查：智力检查水平降低，脑电图检查可见异常脑波形，脑CT检查可发现急性代谢紊乱所致脑水肿等。
鉴别诊断容易被诊断为癫痫、智力障碍、自闭症、精神异常、皮炎等疾病。
低蛋白以及限制亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸的饮食
●减少毒性代谢产物
●使血浆中不可代谢的BCAA支链氨基酸浓度达到目标范围内，特别是亮氨酸浓度
●维持正常生长
●保护智力功能和发育
通过以下方法可达到上述目标：
1、使用市售配方食品和医疗食品来限制BCAA的摄入；提供足够的热量和液体以维持代谢平衡；长期饮食管理患者如果限制的BCAA浓度低，需要在医生的建议下补充缬氨酸和异亮氨酸以促进合成代谢。饮食限制需终生维持。
为获得良好的智力结局，<5岁儿童血浆中亮氨酸浓度应维持在75-200μmol/L，而>5岁患者则应维持在75-300μmol/L[24]。血浆中缬氨酸和异亮氨酸浓度应维持在200-400μmol/L[23]。可以参考《中国食物成分表》，里面有各种食物氨基酸含量数值，一项纳入35例MSUD患者(平均年龄16.3岁，范围2.1-49岁)的回顾性研究发现，代谢失代偿(血浆亮氨酸浓度>380μmol/L)在1岁前和15岁后更为常见，主要原因是感染和饮食依从性低。
限制天然蛋白，补充不含支链氨基酸的特殊医学配方营养奶粉或特殊营养食品，保证每日总蛋白质（特殊奶粉蛋白质+天然食物蛋白质）摄入量：0~6个月：2.5~3.5 g/(kg·d)；7~12个月：2.5~3.0 g/(kg·d)；1.0~3.0岁：1.5~2.5 g/(kg·d)；4.0~8.0岁：1.3~2.0 g/(kg·d)；9.0~18.岁：1.2~1.8 g/(kg·d)；19岁以上：1.1~1.7 g/(kg·d)。蛋白质的耐受量需依据血中支链氨基酸状况和尿有机酸状况调整，饮食管理刚开始半个月复查一次血尿串联质谱，用于监测血液氨基酸浓度和尿液有机酸排泄情况，根据检测结果及时调整饮食管理。
具体饮食管理方法可以点击参考往期文章《低蛋白高碳水+适量高脂肪之饮食管理》。
2、补充维生素B1 — 除了饮食治疗，我们建议给予所有MSUD患者维生素B1(50-200mg/d)试验性治疗4周，但有功能缺失性突变、预期会导致残留酶活性极低(<3%)的患者例外。这类突变导致BCKDC截短，不能通过焦磷酸硫胺素稳定，因此维生素B1治疗无效。获得基因检测结果后即可开始补充维生素B1。维生素B1预期可降低血浆中BCAA浓度并增加患者对饮食中BCAA的耐受性，应对其进行监测以评估维生素B1反应性。确诊硫胺素反应型MSUD的患者除饮食治疗外，应继续补充维生素B1。
3、肝移植治疗：具体可以点击查看往期文章《遗传代谢罕见病与肝移植》
特殊奶粉与特殊营养补充剂
1、特殊奶粉（不含亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸），满足患者日常所需热卡、营养、维生素、安全蛋白质需求，品牌纽迪希亚、美赞臣、韩国每日，市场价人民币200-450元一罐。
2、无蛋白能量粉，除了纽迪希亚的多彩成份为MCT+麦芽糊精，美赞臣PFD和雅培无蛋白能量粉里还会添加各种营养素，市场参考价人民币200-300元一罐。
3、麦芽糊精，它的商品名称比较多，比如糖饴、麦哆粉等，其实主要都是一个成份麦芽糊精，市场参考价7元一斤；还有比如纯椰子粉、藕粉等。
4、MCT油、橄榄油、亚麻籽油、核桃油，每天可换着添加在食物里。
5、低蛋白面和米。
END
谢谢你的分享与在看
-扫码关注我并设置星标哦